P53MVA et pembrolizumab dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'ovaire, du péritoine primitif ou de la trompe de Fallope

Critère d'intégration:

• Les participants avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer épithélial de l'ovaire, du péritoine primitif ou des trompes de Fallope seront inscrits à cette étude ; les patients doivent avoir présenté une récidive ou une progression dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine (selon les critères RECIST 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides).
• Une patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique : a.) Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU b.) Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1., ou une maladie détectable ; les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions

• Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer) ; chaque lésion doit être supérieure ou égale à 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie (TDM), tomographie par émission de positrons (TEP)/TDM ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ; les ganglions lymphatiques doivent être supérieurs ou égaux à 15 mm dans le petit axe lorsqu'ils sont mesurés par TDM, TEP/TDM ou IRM

  • Une maladie détectable chez un patient est définie comme une personne qui n'a pas de maladie mesurable, mais qui présente au moins l'une des conditions suivantes :

    • Valeurs de base de CA-125 au moins 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Ascite et/ou épanchement pleural attribué à la tumeur
    • Anomalies solides et/ou kystiques à l'imagerie radiographique ne répondant pas aux critères RECIST modifiés, critères de réponse immunitaire (irRC) pour les lésions cibles
• Les patientes dont le cancer de l'ovaire récidive/progresse dans les 0 à 6 mois suivant une chimiothérapie à base de platine ont une maladie résistante ou réfractaire au platine ; ces patients ne sont pas considérés comme bénéficiant d'un traitement supplémentaire à base de platine et sont traités avec d'autres agents uniques séquentiels ; ces patients sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant une récidive/progression documentée de la maladie dans les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement à base de platine sont considérés comme ayant une sensibilité au platine « limite » ; ces patients ne seront pas éligibles pour cet essai
• Les patients qui rechutent plus de 12 mois après la fin du traitement à base de platine sont considérés comme "sensibles au platine" et ne seront pas éligibles pour cet essai, car ils ont une chance favorable (33-59 %) de répondre à d'autres cycles de chimiothérapie à base de platine
• Les patients présentant une mutation de p53 confirmée par analyse moléculaire et/ou une preuve de surexpression de p53 par immunohistochimie (>= 10 % de cellules dans la coloration tumorale positive) seront éligibles ; cela sera évalué de manière semi-quantitative par un pathologiste de base en pathologie approuvé par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA), en utilisant des techniques d'analyse mutationnelle ou d'immuno-histochimie approuvées par la CLIA sur des tissus fixés au formol et inclus en paraffine ; en cas de résultats d'immunohistochimie (IHC) équivoques, l'implication de p53 peut être confirmée par la détection de l'analyse moléculaire de p53 sur l'acide désoxyribonucléique (ADN) tumoral ; les patients sur lesquels l'analyse moléculaire des mutations de p53 est déjà disponible, ne nécessiteront pas d'analyse IHC ; l'analyse moléculaire peut être effectuée en tant que procédure de recherche supplémentaire à la fin de l'étude (distincte de la détermination de l'éligibilité) si le chercheur principal (PI) la juge d'une valeur scientifique et si un financement de recherche est disponible pour couvrir le coût ; les patientes ne sont pas tenues d'avoir des tumeurs ovariennes PD-L1 positives et le test PD-L1 n'est pas obligatoire dans cette étude ; cependant, nous collecterons les données sur les tests PD-L1 lorsqu'elles seront disponibles
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 60%) et une espérance de vie d'au moins 3 mois
• Jusqu'à 4 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie récurrente sont autorisés ; chimiothérapie adjuvante et Taxol d'entretien après l'achèvement de six cycles de carboplatine adjuvant - Taxol ne sera pas compté comme un "schéma de chimiothérapie antérieur" dans le cadre de cette étude ; un traitement avec des agents ou des hormones ciblés ne serait pas considéré comme un régime de chimiothérapie systémique ; Les patients éligibles sont ceux qui présentent une récidive/progression documentée de la maladie dans les 0 à 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine ; les patients ne doivent pas avoir reçu de vaccins viraux non oncologiques dans les 30 jours précédant le début du protocole de traitement
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/uL (collecté dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Plaquettes> = 100 000/uL (prélevées dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Hémoglobine > 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (prélevée dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines

• Créatinine = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 50 mL/min pour le participant avec de la créatinine niveaux > 1,5 x LSN institutionnelle (collectés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (collectés dans les 14 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (collectées dans les 14 jours avant le début du traitement de l'étude)
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (recueillie dans les 14 jours précédant jusqu'au début du traitement de l'étude)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (collectés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) > 55 % (collectée dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

Critère d'exclusion:

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début du traitement

  • Remarque : les participants doivent s'être remis de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 ou valeur initiale ; les participants avec une neuropathie de =< grade 2 peuvent être éligibles
  • Remarque : si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 3 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique ; un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde ; les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent
• A un diagnostic d'immunodéficience (y compris les greffes d'organes et le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]), ou reçoit une corticothérapie systémique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (exceptions : les corticostéroïdes nasaux, les stéroïdes inhalés, les stéroïdes de remplacement des surrénales et les crèmes stéroïdes sont autorisés)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années ; Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie ou de tout carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse ; les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ; la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• A une infection active par l'hépatite A (telle que déterminée par un panel d'hépatite aiguë), des antécédents connus d'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [Ag] réactif) ou le virus de l'hépatite C actif (virus qualitatif de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN ] détectable)
• Infection tuberculeuse active (Bacillus tuberculosis) (telle que déterminée par le test Quantiferron)
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque sont exclus : infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant l'inclusion, angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association, intervalle QTCB (corrigé selon la formule de Bazett) > 470 msec , hypertension artérielle grave non contrôlée (systolique > 150 et/ou diastolique > 100 mm Hg) ; l'électrocardiographie de base, l'échocardiographie et l'évaluation de la troponine sérique (I) sont incluses dans les examens de dépistage ; les sujets chez lesquels ces dosages sont anormaux (électrocardiogramme [ECG] excluant le bloc de branche du 1er degré, brachycardie sinusale, tachycardie sinusale ou modifications non spécifiques de l'onde T, troponine sérique >= grade 2) ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents familiaux ou le syndrome de Li-Fraumeni ne seront pas éligibles
• Antécédents d'allergies environnementales graves ou d'allergie aux protéines d'œuf