P53MVA y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente, peritoneal primario o de las trompas de Falopio

Criterios de inclusión:

• Los participantes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer epitelial de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio se inscribirán en este estudio; los pacientes deben haber experimentado recurrencia o progresión dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia basada en platino (según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1).
• Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: a.) No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O b.) Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1., o enfermedad detectable; las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en tales lesiones

• La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga que se registrará); cada lesión debe ser mayor o igual a 10 mm cuando se mide por tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET)/TC o resonancia magnética nuclear (RMN); los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto cuando se miden por CT, PET/CT o MRI

  • La enfermedad detectable en un paciente se define como aquel que no tiene una enfermedad medible, pero tiene al menos una de las siguientes condiciones:

    • Valores de referencia de CA-125 al menos 2 veces el límite superior de lo normal (ULN)
    • Ascitis y/o derrame pleural atribuido a tumor
    • Anomalías sólidas y/o quísticas en imágenes radiográficas que no cumplen los criterios RECIST modificados, criterios de respuesta inmunorelacionada (irRC) para lesiones diana
• Las pacientes cuyo cáncer de ovario reaparece/progresa dentro de los 0 a 6 meses posteriores a la quimioterapia basada en platino tienen enfermedad refractaria o resistente al platino; no se considera que estos pacientes se beneficien de la terapia adicional basada en platino y se tratan con otros agentes únicos secuenciales; tales pacientes son elegibles para este ensayo
• Se considera que los pacientes con recurrencia/progresión documentada de la enfermedad dentro de los 6 a 12 meses posteriores a la finalización de la terapia basada en platino tienen una sensibilidad al platino "límite"; estos pacientes no serán elegibles para este ensayo
• Los pacientes que recaen más de 12 meses después de completar el tratamiento basado en platino se consideran "sensibles al platino" y no serán elegibles para este ensayo, ya que tienen una probabilidad favorable (33-59 %) de responder a rondas adicionales de quimioterapia basada en platino.
• Los pacientes con mutación de p53 confirmada por análisis molecular y/o evidencia de sobreexpresión de p53 por inmunohistoquímica (>= 10 % de células dentro del tumor con tinción positiva) serán elegibles; esto será evaluado semicuantitativamente por un patólogo central de patología aprobado por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA), utilizando análisis mutacional aprobado por CLIA o técnicas de inmunohistoquímica en tejido incluido en parafina fijado con formalina; en el caso de resultados equívocos de inmunohistoquímica (IHC), la participación de p53 puede confirmarse mediante la detección del análisis molecular de p53 en el ácido desoxirribonucleico (ADN) del tumor; los pacientes en los que ya se dispone de análisis moleculares de mutaciones de p53, no requerirán análisis IHC; el análisis molecular se puede realizar como un procedimiento de investigación adicional al final del estudio (distinto de la determinación de elegibilidad) si el investigador principal (PI) lo considera de valor científico y hay fondos de investigación disponibles para cubrir el costo; no se requiere que los pacientes tengan tumores de ovario positivos para PD-L1 y la prueba de PD-L1 no es obligatoria en este estudio; sin embargo, recopilaremos los datos sobre las pruebas de PD-L1 cuando estén disponibles
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 60%) y una esperanza de vida de al menos 3 meses
• Se permiten hasta 4 regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad recurrente; quimioterapia adyuvante y Taxol de mantenimiento después de completar seis ciclos de carboplatino adyuvante: Taxol no se contará como un "régimen de quimioterapia previo" para los fines de este estudio; el tratamiento con agentes dirigidos u hormonas no se consideraría como un régimen de quimioterapia sistémica; Los pacientes elegibles son aquellos con recurrencia/progresión documentada de la enfermedad dentro de los 0 a 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia basada en platino; los pacientes no deben haber recibido ninguna vacuna viral no oncológica dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del protocolo
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (recolectado dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (recolectadas dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (recolectada dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 50 ml/min para participantes con creatinina niveles > 1,5 x ULN institucional (recopilados dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (recopilados dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepática) (recolectados dentro de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio)
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenidos en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (recopilado dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 55 % (obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

  • Nota: los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio; los participantes con =< neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles
  • Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 3 semanas del inicio del tratamiento del estudio; los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación; se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea; las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Nota: los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia (incluidos los injertos de órganos y el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excepciones: se permiten corticosteroides nasales, esteroides inhalados, esteroides de reemplazo suprarrenal y cremas con esteroides)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años; Nota: participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o cualquier carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas
• Tiene metástasis del SNC activa conocida y/o meningitis carcinomatosa; los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tiene una infección activa con hepatitis A (según lo determinado por un panel de hepatitis aguda), antecedentes conocidos de hepatitis B (reactivo al antígeno de superficie [Ag] de la hepatitis B) o virus de la hepatitis C activo (ácido ribonucleico [ARN] del virus de la hepatitis C cualitativo [VHC]). ] detectable)
• Infección activa de TB (Bacillus tuberculosis) (según lo determinado por la prueba Quantiferron)
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca: infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales en los 6 meses anteriores al inicio, angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association, QTCB (corregido según la fórmula de Bazett) intervalo > 470 ms , hipertensión grave no controlada (sistólica > 150 y/o diastólica > 100 mm Hg); la electrocardiografía basal, la ecocardiografía y la evaluación de la troponina sérica (I) se incluyen en los exámenes de detección; los sujetos en los que estos análisis sean anormales (electrocardiograma [EKG] excluyendo bloqueo de rama de primer grado, braquicardia sinusal, taquicardia sinusal o cambios de onda T no específicos, troponina sérica >= grado 2) no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes familiares o síndrome de Li-Fraumeni no serán elegibles
• Antecedentes de alergias ambientales graves o alergia a las proteínas del huevo