P53MVA och Pembrolizumab vid behandling av patienter med återkommande äggstockscancer, primär peritonealcancer eller äggledarcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av epitelial äggstockscancer, primär peritonealcancer eller äggledarcancer kommer att inkluderas i denna studie; Patienterna måste ha upplevt återfall eller progression inom 6 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapi (genom kriteriet Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1-kriterier).
• En patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: a.) Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER b.) En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen
• Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1., eller detekterbar sjukdom; lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner

• Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta dimension som ska registreras); varje lesion måste vara större än eller lika med 10 mm mätt med datortomografi (CT), positronemissionstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonanstomografi (MRT); lymfkörtlar måste vara större än eller lika med 15 mm i kort axel när de mäts med CT, PET/CT eller MRI

  • Detekterbar sjukdom hos en patient definieras som en som inte har en mätbar sjukdom, men som har minst ett av följande tillstånd:

    • Baslinjevärden för CA-125 minst 2 x övre normalgräns (ULN)
    • Ascites och/eller pleurautgjutning tillskrivs tumör
    • Fasta och/eller cystiska abnormiteter på röntgenbilder som inte uppfyller modifierade RECIST-kriterier, immunrelaterade svarskriterier (irRC) för målskador
• Patienter vars äggstockscancer återkommer/progresserar inom 0-6 månader efter platinabaserad kemoterapi har platinaresistent eller refraktär sjukdom; dessa patienter anses inte dra nytta av ytterligare platinabaserad behandling och behandlas med andra sekventiella enstaka medel; sådana patienter är kvalificerade för denna prövning
• Patienter med dokumenterat återfall/progression av sjukdomen inom 6-12 månader efter avslutad platinabaserad behandling anses ha "borderline" platinakänslighet; dessa patienter kommer inte att vara berättigade till denna prövning
• Patienter som återfaller mer än 12 månader efter avslutad platinabaserad behandling anses vara "platinakänsliga" och kommer inte att vara berättigade till denna studie, eftersom de har en gynnsam (33-59 %) chans att svara på ytterligare rundor av platinabaserad kemoterapi
• Patienter med bekräftad p53-mutation genom molekylär analys och/eller bevis för p53-överuttryck genom immunhistokemi (>= 10 % av cellerna inom tumörfärgning positiva) kommer att vara berättigade; detta kommer att bedömas semikvantitativt av en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkänd patologikärnpatolog, med användning av CLIA-godkänd mutationsanalys eller immunhistokemitekniker på formalinfixerad paraffininbäddad vävnad; i fallet med tvetydiga resultat från immunhistokemi (IHC), kan p53-inblandning bekräftas genom detektion av p53-molekylär analys på tumördeoxiribonukleinsyra (DNA); patienter på vilka molekylär analys av p53-mutationer redan finns tillgänglig kommer inte att kräva IHC-analys; molekylär analys kan utföras som ett ytterligare forskningsförfarande i slutet av studien (till skillnad från fastställande av behörighet) om huvudutredaren (PI) anser att det är av vetenskapligt värde och forskningsfinansiering finns tillgänglig för att täcka kostnaden; patienter behöver inte ha PD-L1-positiva äggstockstumörer och PD-L1-testning är inte obligatorisk i denna studie; Vi kommer dock att samla in data om PD-L1-testning när den är tillgänglig
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2 (Karnofsky >= 60%) och en förväntad livslängd på minst 3 månader
• Upp till 4 tidigare kemoterapiregimer för återkommande sjukdom är tillåtna; adjuvant kemoterapi och underhåll Taxol efter fullbordande av sex cykler av adjuvant karboplatin - Taxol kommer inte att räknas som en "tidigare kemoterapiregim" för syftet med denna studie; behandling med riktade medel eller hormoner skulle inte betraktas som en systemisk kemoterapiregim; kvalificerade patienter är de med dokumenterat återfall/progression av sjukdomen inom 0-6 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapi; Patienter ska inte ha fått något icke-onkologiskt viralt vaccin inom 30 dagar innan protokollbehandling påbörjas
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL (insamlat inom 14 dagar före start av studiebehandling)
• Trombocyter >= 100 000/uL (uppsamlade inom 14 dagar före start av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (uppsamlat inom 14 dagar före start av studiebehandling)

  • Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 50 ml/min för deltagare med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN (insamlad inom 14 dagar före start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (insamlat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser) (samlade inom 14) dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (insamlad inom 14 dagar före till studiestart)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (insamlat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF) >= 55 % (uppsamlad inom 14 dagar före start av studiebehandling)

Exklusions kriterier:

• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före studiebehandlingsstart; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före behandlingsstart

  • Observera: deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline; deltagare med =< grad 2 neuropati kan vara berättigade
  • Obs: om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas
• Har tidigare fått strålbehandling inom 3 veckor efter påbörjad studiebehandling; deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit; en 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin; Vaccin för säsongsinfluensa för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• För närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en undersökningsenhet inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; Obs: deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet
• Har en diagnos av immunbrist (inklusive organtransplantat och humant immunbristvirus [HIV]), eller får systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (undantag: nasala kortikosteroider, inhalationssteroider, binjure-ersättningssteroider och steroidkrämer är tillåtna)
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren; Obs: deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer eller något karcinom in situ (t.ex. bröstkarcinom, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit; deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen
• Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV)
• Har aktiv infektion med hepatit A (som fastställts av en akut hepatitpanel), en känd historia av hepatit B (hepatit B ytantigen [Ag] reaktivt) eller aktivt hepatit C-virus (kvalitativt hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA ] detekterbar)
• Aktiv TB (Bacillus tuberculosis) infektion (bestämt av Quantiferron Test)
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravida inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen
• Patienter med hjärtsjukdom i anamnesen exkluderas: hjärtinfarkt eller arteriella tromboemboliska händelser inom 6 månader före baslinjen, svår eller instabil angina, New York Heart Association klass III eller IV sjukdom, QTCB (korrigerat enligt Bazetts formel) intervall > 470 msek. , allvarlig okontrollerad hypertoni (systolisk > 150 och/eller diastolisk > 100 mm Hg); baslinjeelektrokardiografi, ekokardiografi och bedömning av serumtroponin (I) ingår i screeningundersökningarna; försökspersoner hos vilka dessa analyser är onormala (elektrokardiogram [EKG] exklusive 1:a gradens grenblock, sinusbrakykardi, sinustakykardi eller icke-specifika T-vågsförändringar, serumtroponin >= grad 2) är inte berättigade
• Patienter med en familjehistoria eller Li-Fraumeni syndrom kommer inte att vara berättigade
• Historik av allvarliga miljöallergier eller allergi mot äggproteiner