P53MVA und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Eierstock-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs werden in diese Studie aufgenommen; Bei den Patienten muss innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie ein Rezidiv oder eine Progression aufgetreten sein (nach den Kriterien Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1).
• Eine Patientin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: a.) Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER b.) Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsempfehlungen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen
• Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab
• Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1., oder nachweisbare Krankheit; Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde

• Eine messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann; Jede Läsion muss größer oder gleich 10 mm sein, wenn sie mittels Computertomographie (CT), Positronenemissionstomographie (PET)/CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen wird. Die Lymphknoten müssen in der kurzen Achse größer oder gleich 15 mm sein, wenn sie mittels CT, PET/CT oder MRT gemessen werden

  • Eine nachweisbare Krankheit bei einem Patienten ist definiert als jemand, der keine messbare Krankheit hat, aber mindestens eine der folgenden Erkrankungen aufweist:

    • Ausgangswerte von CA-125 mindestens 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aszites und/oder Pleuraerguss zurückzuführen auf einen Tumor
    • Solide und/oder zystische Anomalien im Röntgenbild, die nicht den modifizierten RECIST-Kriterien und den Immunitätsreaktionskriterien (irRC) für Zielläsionen entsprechen
• Patienten, deren Eierstockkrebs innerhalb von 0–6 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie erneut auftritt/fortschreitet, haben eine platinresistente oder refraktäre Erkrankung; Es wird davon ausgegangen, dass diese Patienten nicht von einer zusätzlichen platinbasierten Therapie profitieren und mit anderen sequentiellen Einzelwirkstoffen behandelt werden. Solche Patienten sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit dokumentiertem Wiederauftreten/Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6–12 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Therapie wird davon ausgegangen, dass sie eine „grenzwertige“ Platinsensitivität haben; Diese Patienten sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten, die mehr als 12 Monate nach Abschluss der platinbasierten Behandlung einen Rückfall erleiden, gelten als „platinsensitiv“ und sind für diese Studie nicht geeignet, da sie eine gute Chance (33–59 %) haben, auf weitere Runden platinbasierter Chemotherapie anzusprechen
• Patienten mit bestätigter p53-Mutation durch molekulare Analyse und/oder Nachweis einer p53-Überexpression durch Immunhistochemie (>= 10 % der Zellen innerhalb des Tumors färben sich positiv) sind teilnahmeberechtigt; dies wird halbquantitativ von einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zugelassenen Pathologie-Kernpathologen unter Verwendung von CLIA-zugelassenen Mutationsanalysen oder immunhistochemischen Techniken an formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe beurteilt; Im Falle zweifelhafter Ergebnisse der Immunhistochemie (IHC) kann die p53-Beteiligung durch den Nachweis einer p53-Molekülanalyse auf der Tumor-Desoxyribonukleinsäure (DNA) bestätigt werden. Patienten, bei denen bereits eine molekulare Analyse von p53-Mutationen verfügbar ist, benötigen keine IHC-Analyse; Die molekulare Analyse kann als zusätzliches Forschungsverfahren am Ende der Studie durchgeführt werden (im Gegensatz zur Eignungsfeststellung), wenn der Hauptforscher (PI) sie für wissenschaftlich wertvoll hält und Forschungsgelder zur Deckung der Kosten verfügbar sind; Patienten müssen keine PD-L1-positiven Eierstocktumoren haben und PD-L1-Tests sind in dieser Studie nicht obligatorisch. Wir werden jedoch die Daten zu PD-L1-Tests sammeln, sofern verfügbar
• Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 (Karnofsky >= 60 %) und eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Bis zu 4 vorherige Chemotherapien bei wiederkehrender Erkrankung sind zulässig; adjuvante Chemotherapie und Erhaltungstherapie mit Taxol nach Abschluss von sechs Zyklen adjuvanter Carboplatintherapie – Taxol wird für die Zwecke dieser Studie nicht als „vorhergehende Chemotherapie“ gezählt; Eine Behandlung mit zielgerichteten Wirkstoffen oder Hormonen würde nicht als systemische Chemotherapie angesehen werden. In Frage kommen Patienten, bei denen innerhalb von 0–6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie ein dokumentiertes Wiederauftreten/Fortschreiten der Erkrankung vorliegt; Patienten sollten innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Protokollbehandlung keine nicht-onkologischen, viralen Impfstoffe erhalten haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/ul (gesammelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 100.000/ul (gesammelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 50 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Werte > 1,5 x institutioneller ULN (erhoben innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin =< ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (gesammelt innerhalb von 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (erfasst innerhalb von 14 Tagen zuvor). bis zum Beginn der Studienbehandlung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen (erfasst innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) >= 55 % (gesammelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

Ausschlusskriterien:

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (UE) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben; Teilnehmer mit =< Neuropathie Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein
  • Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten; Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten; Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhusimpfstoff; Bei saisonalen Grippeimpfstoffen zur Injektion handelt es sich im Allgemeinen um abgetötete Virusimpfstoffe, die zugelassen sind. Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet; Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche (einschließlich Organtransplantationen und humanem Immundefizienzvirus [HIV]) oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie des Studienmedikaments (Ausnahmen: nasale Kortikosteroide, inhalative Steroide, Nebennierenersatzsteroide und Steroidcremes sind erlaubt)
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte; Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder einem anderen Karzinom in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis; Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva); Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Vorgeschichte mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Hat eine aktive Infektion mit Hepatitis A (bestimmt durch ein Gremium für akute Hepatitis), eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Ag]) oder aktivem Hepatitis-C-Virus (qualitative Ribonukleinsäure des Hepatitis-C-Virus [HCV] [RNA]. ] nachweisbarer)
• Aktive TB-Infektion (Bacillus tuberculosis) (bestimmt durch Quantiferron-Test)
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu bekommen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung
• Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen: Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, schwere oder instabile Angina pectoris, Erkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association, QTCB-Intervall (korrigiert nach Bazetts Formel) > 470 ms , schwere unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 und/oder diastolisch > 100 mm Hg); Zu den Screening-Untersuchungen gehören die Basis-Elektrokardiographie, die Echokardiographie und die Bestimmung des Serumtroponins (I). Probanden, bei denen diese Tests abnormal sind (Elektrokardiogramm [EKG] ohne Zweigblock 1. Grades, Sinusbrachykardie, Sinustachykardie oder unspezifische T-Wellen-Veränderungen, Serumtroponin >= Grad 2), sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Familienanamnese oder einem Li-Fraumeni-Syndrom sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwere Umweltallergien oder Allergien gegen Eiproteine ​​in der Vorgeschichte