P53MVA и пембролизумаб в лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины или маточной трубы

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом эпителиального рака яичников, первичного рака брюшины или маточной трубы; у пациентов должен быть рецидив или прогрессирование в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе платины (по критериям оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1).
• Пациентка имеет право на участие, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: а.) Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ b.) WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Иметь измеримое заболевание на основании RECIST 1.1., или обнаруживаемое заболевание; поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование

• Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самое длинное измеряемое измерение); каждое поражение должно быть больше или равно 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ); лимфатические узлы должны быть больше или равны 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ, ПЭТ/КТ или МРТ

  • Под обнаруживаемым заболеванием у пациента понимается пациент, у которого нет поддающегося измерению заболевания, но имеется хотя бы одно из следующих состояний:

    • Исходные значения CA-125 не менее чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН)
    • Асцит и/или плеврит, связанные с опухолью
    • Солидные и/или кистозные аномалии на рентгенограммах, которые не соответствуют модифицированным критериям RECIST, критериям иммунного ответа (irRC) для целевых поражений
• Пациенты, у которых рак яичников рецидивирует/прогрессирует в течение 0-6 месяцев после химиотерапии на основе препаратов платины, имеют резистентное или рефрактерное заболевание к препаратам платины; считается, что эти пациенты не получают пользы от дополнительной терапии на основе платины и получают другие последовательные монопрепараты; такие пациенты имеют право на участие в этом испытании
• Пациенты с подтвержденным рецидивом/прогрессированием заболевания в течение 6-12 месяцев после завершения терапии препаратами платины считаются имеющими «пограничную» чувствительность к препаратам платины; эти пациенты не будут иметь право на участие в этом испытании
• Пациенты, у которых возникает рецидив более чем через 12 месяцев после завершения лечения на основе платины, считаются «чувствительными к платине» и не будут иметь права на участие в этом исследовании, поскольку у них есть благоприятный (33–59%) шанс ответа на дальнейшие раунды химиотерапии на основе платины.
• Пациенты с подтвержденной мутацией р53 с помощью молекулярного анализа и/или доказательствами гиперэкспрессии р53 с помощью иммуногистохимии (>= 10% клеток в опухолевом окрашивании с положительным окрашиванием) будут иметь право на участие; это будет оцениваться полуколичественно основным патологоанатомом, утвержденным Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), с использованием одобренных CLIA методов мутационного анализа или иммуногистохимии на фиксированной формалином ткани, залитой парафином; в случае сомнительных результатов иммуногистохимии (IHC) участие p53 может быть подтверждено обнаружением молекулярного анализа p53 на дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) опухоли; пациентам, у которых молекулярный анализ мутаций р53 уже доступен, анализ ИГХ не потребуется; молекулярный анализ может быть выполнен в качестве дополнительной исследовательской процедуры в конце исследования (в отличие от определения приемлемости), если главный исследователь (PI) считает, что это имеет научную ценность, и финансирование исследования доступно для покрытия затрат; пациенты не должны иметь PD-L1-положительные опухоли яичников, и тестирование PD-L1 не является обязательным в этом исследовании; однако мы будем собирать данные о тестировании PD-L1, когда они будут доступны
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Карновский >= 60%) и ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Допускается до 4-х предшествующих режимов химиотерапии по поводу рецидива заболевания; адъювантная химиотерапия и поддерживающая таксол после завершения шести циклов адъювантной терапии карбоплатином - таксол не будет считаться «схемой предшествующей химиотерапии» для целей данного исследования; лечение таргетными агентами или гормонами не будет рассматриваться как схема системной химиотерапии; Подходящие пациенты — это пациенты с документально подтвержденным рецидивом/прогрессированием заболевания в течение 0–6 месяцев после завершения химиотерапии на основе препаратов платины; пациенты не должны были получать какие-либо неонкологические вирусные вакцины в течение 30 дней до начала лечения по протоколу
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (собрано в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (собранные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (собран в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

  • Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 50 мл/мин для участника с креатинином уровни > 1,5 x ВГН учреждения (собранные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (собран в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (собраны в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собранные в течение 14 дней до к началу исследуемого лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собранные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 55% (собрана в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

Критерий исключения:

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до начала лечения

  • Примечание: участники должны были оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня; участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие
  • Примечание: если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 3 недель после начала исследуемого лечения; участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита; 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата; примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа; вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; Примечание: участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита (включая пересадку органов и вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]) или получает системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг эквивалента преднизолона в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (исключения: разрешены назальные кортикостероиды, ингаляционные стероиды, стероиды для замены надпочечников и стероидные кремы)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет; Примечание: участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря или любой карциномой in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит; участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Имеет активную инфекцию гепатитом А (как определено панелью острого гепатита), известный в анамнезе гепатит В (реактивный поверхностный антиген гепатита В [Ag]) или активный вирус гепатита С (качественный вирус гепатита С [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК ] обнаруживаемый)
• Инфекция активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis) (определяется с помощью квантиферронового теста)
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Исключаются пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе: инфаркт миокарда или артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до исходного уровня, тяжелая или нестабильная стенокардия, заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, интервал QTCB (скорректированный по формуле Базетта) > 470 мс тяжелая неконтролируемая гипертензия (систолическое > 150 и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.); исходная электрокардиография, эхокардиография и оценка сывороточного тропонина (I) включены в скрининговые исследования; субъекты, у которых эти анализы являются аномальными (электрокардиограмма [ЭКГ] за исключением блокады ветвей 1-й степени, синусовой брахикардии, синусовой тахикардии или неспецифических изменений зубца T, тропонин сыворотки> = степень 2), не подходят
• Пациенты с семейным анамнезом или синдромом Ли-Фраумени не будут иметь права.
• Тяжелая аллергия на окружающую среду или аллергия на яичный белок в анамнезе.