P53MVA og Pembrolizumab til behandling af patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene, primær peritoneal eller æggeleder

Inklusionskriterier:

• Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer vil blive inkluderet i denne undersøgelse; Patienter skal have oplevet recidiv eller progression inden for 6 måneder efter afslutning af platinbaseret kemoterapi (efter responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1-kriterier).
• En patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: a.) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER b.) En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1., eller påviselig sygdom; læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner

• Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres); hver læsion skal være større end eller lig med 10 mm, når den måles ved computertomografi (CT), positronemissionstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); lymfeknuder skal være større end eller lig med 15 mm i kort akse, når de måles med CT, PET/CT eller MRI

  • Påviselig sygdom hos en patient er defineret som en, der ikke har målbar sygdom, men som har mindst én af følgende tilstande:

    • Basislinjeværdier for CA-125 mindst 2 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Ascites og/eller pleural effusion tilskrives tumor
    • Faste og/eller cystiske abnormiteter på røntgenbilleder, der ikke opfylder modificerede RECIST-kriterier, immunrelaterede responskriterier (irRC) for mållæsioner
• Patienter, hvis ovariecancer gentager/progresserer inden for 0-6 måneder efter platinbaseret kemoterapi, har platinresistent eller refraktær sygdom; disse patienter anses ikke for at have gavn af yderligere platinbaseret behandling og behandles med andre sekventielle enkeltmidler; sådanne patienter er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med dokumenteret sygdomstilbagefald/progression inden for 6-12 måneder efter endt platinbaseret behandling anses for at have 'borderline' platinfølsomhed; disse patienter vil ikke være berettigede til dette forsøg
• Patienter, der får tilbagefald mere end 12 måneder efter afslutning af platinbaseret behandling, betragtes som 'platinfølsomme' og vil ikke være kvalificerede til dette forsøg, da de har en gunstig (33-59%) chance for at reagere på yderligere runder af platinbaseret kemoterapi
• Patienter med bekræftet p53-mutation ved molekylær analyse og/eller tegn på p53-overekspression ved immunhistokemi (>= 10 % af cellerne i tumorfarvning positive) vil være berettigede; dette vil blive vurderet semikvantitativt af en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkendt patologikernepatolog, ved hjælp af CLIA godkendt mutationsanalyse eller immunhistokemiteknikker på formalinfikseret paraffinindlejret væv; i tilfælde af tvetydige immunhistokemi (IHC) resultater, kan p53 involvering bekræftes ved påvisning af p53 molekylær analyse på tumor deoxyribonukleinsyre (DNA); patienter, hvor molekylær analyse af p53-mutationer allerede er tilgængelig, vil ikke kræve IHC-analyse; molekylær analyse kan udføres som en yderligere forskningsprocedure i slutningen af ​​undersøgelsen (til forskel fra berettigelsesbestemmelse), hvis hovedforskeren (PI) anser det for at være af videnskabelig værdi, og forskningsmidler er tilgængelig til at dække omkostningerne; patienter er ikke forpligtet til at have PD-L1 positive ovarietumorer, og PD-L1 test er ikke obligatorisk i denne undersøgelse; vi vil dog indsamle data om PD-L1-test, når de er tilgængelige
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60%) og en forventet levetid på mindst 3 måneder
• Op til 4 tidligere kemoterapiregimer for tilbagevendende sygdom er tilladt; adjuverende kemoterapi og vedligeholdelse Taxol efter afslutning af seks cyklusser med adjuverende carboplatin - Taxol vil ikke blive talt som et "tidligere kemoterapiregimen" til formålet med denne undersøgelse; behandling med målrettede midler eller hormoner vil ikke blive betragtet som et systemisk kemoterapiregime; kvalificerede patienter er dem med dokumenteret sygdomstilbagefald/-progression inden for 0-6 måneder efter at have afsluttet platinbaseret kemoterapi; patienter bør ikke have modtaget nogen ikke-onkologisk viral vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (opsamlet inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100 000/uL (opsamlet inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (opsamlet inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 50 ml/min for deltager med kreatinin niveauer > 1,5 x institutionel ULN (opsamlet inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (opsamlet inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (samlet inden for 14) dage før start af studiebehandling)
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (indsamlet inden for 14 dage før til studiestart)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (opsamlet inden for 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >= 55 % (opsamlet inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før studiebehandlingens start; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før behandlingsstart

  • Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline; deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede
  • Bemærk: hvis deltageren fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 3 uger efter start af studiebehandlingen; deltagere skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis; en 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine; sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Bemærk: deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
• Har en diagnose af immundefekt (inklusive organtransplantater og humant immundefektvirus [HIV]), eller modtager systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (undtagelser: nasale kortikosteroider, inhalerede steroider, binyreerstatningssteroider og steroidcremer er tilladt)
• Har en kendt yderligere malignitet, der er i fremgang eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år; Bemærk: deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft eller ethvert karcinom in situ (f. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis; deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV)
• Har aktiv infektion med hepatitis A (som bestemt af et akut hepatitispanel), en kendt historie med hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [Ag] reaktivt) eller aktivt hepatitis C virus (kvalitativ hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA ] sporbar)
• Aktiv TB (Bacillus tuberculosis) infektion (som bestemt ved Quantiferron Test)
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Patienter med en anamnese med hjertesygdom er udelukket: myokardieinfarkt eller arterielle tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før baseline, svær eller ustabil angina, New York Heart Association klasse III eller IV sygdom, QTCB (korrigeret i henhold til Bazetts formel) interval > 470 msek. , alvorlig ukontrolleret hypertension (systolisk > 150 og/eller diastolisk > 100 mm Hg); baseline elektrokardiografi, ekkokardiografi og vurdering af serum troponin (I) er inkluderet i screeningsundersøgelserne; forsøgspersoner, hvor disse assays er unormale (elektrokardiogram [EKG] eksklusiv 1. grads grenblok, sinus brachycardia, sinustakykardi eller ikke-specifikke T-bølge ændringer, serum troponin >= grad 2) er ikke kvalificerede
• Patienter med en familiehistorie eller Li-Fraumeni syndrom vil ikke være berettiget
• Anamnese med alvorlig miljøallergi eller allergi over for ægproteiner