P53MVA e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, peritoneale primario o delle tube di Falloppio

Criterio di inclusione:

• Saranno arruolati in questo studio i partecipanti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma ovarico epiteliale, peritoneale primario o delle tube di Falloppio; i pazienti devono aver manifestato recidiva o progressione entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1).
• Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a.) Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE b.) Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1., o malattia rilevabile; le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni

• La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare); ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm se misurata mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET)/TC o risonanza magnetica per immagini (MRI); i linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC, PET/TC o RM

  • La malattia rilevabile in un paziente è definita come uno che non ha una malattia misurabile, ma ha almeno una delle seguenti condizioni:

    • Valori basali di CA-125 almeno 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Ascite e/o versamento pleurico attribuito al tumore
    • Anomalie solide e/o cistiche all'imaging radiografico che non soddisfano i criteri RECIST modificati, i criteri di risposta immuno-correlata (irRC) per le lesioni target
• Pazienti il ​​cui carcinoma ovarico recidiva/progredisce entro 0-6 mesi dopo la chemioterapia a base di platino hanno una malattia resistente o refrattaria al platino; si ritiene che questi pazienti non traggano beneficio da un'ulteriore terapia a base di platino e siano trattati con altri agenti singoli sequenziali; tali pazienti sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con recidiva/progressione documentata della malattia entro 6-12 mesi dal completamento della terapia a base di platino sono considerati affetti da sensibilità al platino "borderline"; questi pazienti non saranno idonei per questo studio
• I pazienti che ricadono più di 12 mesi dopo il completamento del trattamento a base di platino sono considerati "sensibili al platino" e non saranno eleggibili per questo studio, poiché hanno una probabilità favorevole (33-59%) di rispondere a ulteriori cicli di chemioterapia a base di platino
• Saranno ammissibili i pazienti con mutazione p53 confermata mediante analisi molecolare e/o evidenza di sovraespressione di p53 mediante immunoistochimica (>= 10% delle cellule all'interno della colorazione tumorale positiva); questo sarà valutato in modo semi-quantitativo da un patologo di base della patologia approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), utilizzando l'analisi mutazionale approvata dalla CLIA o tecniche di immunoistochimica su tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina; nel caso di risultati equivoci di immunoistochimica (IHC), il coinvolgimento di p53 può essere confermato dal rilevamento dell'analisi molecolare di p53 sull'acido desossiribonucleico tumorale (DNA); i pazienti sui quali è già disponibile l'analisi molecolare delle mutazioni di p53, non richiederanno l'analisi IHC; l'analisi molecolare può essere eseguita come procedura di ricerca aggiuntiva alla fine dello studio (distinta dalla determinazione dell'ammissibilità) se il ricercatore principale (PI) la ritiene di valore scientifico e il finanziamento della ricerca è disponibile per coprire il costo; le pazienti non devono avere tumori ovarici positivi per PD-L1 e il test per PD-L1 non è obbligatorio in questo studio; tuttavia, raccoglieremo i dati sui test PD-L1 quando disponibili
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 2 (Karnofsky >= 60%) e un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Sono consentiti fino a 4 precedenti regimi chemioterapici per malattia ricorrente; chemioterapia adiuvante e mantenimento Taxol dopo il completamento di sei cicli di carboplatino adiuvante - Taxol non sarà considerato un "regime chemioterapico precedente" ai fini di questo studio; il trattamento con agenti o ormoni mirati non sarebbe considerato un regime di chemioterapia sistemica; I pazienti idonei sono quelli con recidiva/progressione documentata della malattia entro 0-6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino; i pazienti non devono aver ricevuto alcun vaccino virale non oncologico nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento del protocollo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (raccolte entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 50 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale (raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (raccolto entro 14 giorni prima all'inizio del trattamento in studio)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (raccolto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) >= 55% (raccolta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137)

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento

  • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (EA) dovuti a precedenti terapie a =< grado 1 o al basale; i partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere ammissibili
  • Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio; i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni; è consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=<2 settimane di radioterapia) per le malattie del sistema nervoso non centrale (SNC)
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo; i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (p. es., FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza (inclusi trapianti d'organo e virus dell'immunodeficienza umana [HIV]), o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (eccezioni: sono consentiti corticosteroidi nasali, steroidi per via inalatoria, steroidi sostitutivi surrenali e creme steroidee)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni; Nota: partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica o qualsiasi carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa; i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Ha un'infezione attiva da epatite A (come determinato da un panel di epatite acuta), una storia nota di epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [Ag] reattivo) o virus dell'epatite C attivo (virus qualitativo dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA ] rilevabile)
• Infezione da tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis) (come determinato dal test Quantiferron)
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Sono esclusi i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca: infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi nei 6 mesi precedenti il ​​basale, angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association, QTCB (corretto secondo la formula di Bazett) intervallo > 470 msec , grave ipertensione incontrollata (sistolica > 150 e/o diastolica > 100 mm Hg); l'elettrocardiografia basale, l'ecocardiografia e la valutazione della troponina sierica (I) sono inclusi negli esami di screening; i soggetti in cui questi test sono anormali (elettrocardiogramma [ECG] escluso blocco di branca di 1° grado, brachicardia sinusale, tachicardia sinusale o alterazioni aspecifiche dell'onda T, troponina sierica >= grado 2) non sono idonei
• I pazienti con storia familiare o sindrome di Li-Fraumeni non saranno idonei
• Storia di gravi allergie ambientali o allergia alle proteine ​​dell'uovo