P53MVA a Pembrolizumab v léčbě pacientek s recidivující rakovinou vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo rakoviny vejcovodů

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou epiteliálního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo vejcovodu; u pacientů muselo dojít k recidivě nebo progresi do 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1).
• Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: a.) Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO b.) WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 30 dnů po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1., nebo detekovatelné onemocnění; léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese

• Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být větší nebo rovna 10 mm při měření pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie (PET)/CT nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI); lymfatické uzliny musí být větší nebo rovné 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT, PET/CT nebo MRI

  • Detekovatelná nemoc u pacienta je definována jako nemoc, která nemá měřitelnou nemoc, ale má alespoň jeden z následujících stavů:

    • Výchozí hodnoty CA-125 alespoň 2 x horní hranice normálu (ULN)
    • Ascites a/nebo pleurální výpotek připisovaný nádoru
    • Solidní a/nebo cystické abnormality na radiografickém zobrazení, které nesplňují modifikovaná kritéria RECIST, kritéria imunitní odpovědi (irRC) pro cílové léze
• Pacientky, u kterých se rakovina vaječníků recidivuje/progreduje během 0-6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny, mají na platinu rezistentní nebo refrakterní onemocnění; u těchto pacientů se nepovažuje za přínosné z další léčby na bázi platiny a jsou léčeni jinými sekvenčními samostatnými přípravky; takoví pacienti jsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti s dokumentovanou recidivou/progresí onemocnění během 6-12 měsíců po dokončení léčby na bázi platiny jsou považováni za pacienty s „hraniční“ citlivostí na platinu; tito pacienti nebudou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, u kterých dojde k recidivě více než 12 měsíců po dokončení léčby na bázi platiny, jsou považováni za „citlivé na platinu“ a nebudou způsobilí pro tuto studii, protože mají příznivou (33–59 %) šanci reagovat na další kola chemoterapie na bázi platiny
• Pacienti s potvrzenou mutací p53 molekulární analýzou a/nebo průkazem nadměrné exprese p53 imunohistochemicky (>= 10 % buněk v nádorovém barvení pozitivních) budou způsobilí; toto bude semikvantitativně posouzeno patologickým patologem schváleným zákonem o zlepšení klinické laboratoře (CLIA) za použití mutační analýzy nebo imunohistochemických technik schválených CLIA na tkáni zalité v parafínu fixovanou ve formalínu; v případě nejednoznačných výsledků imunohistochemie (IHC) může být postižení p53 potvrzeno detekcí molekulární analýzy p53 na nádorové deoxyribonukleové kyselině (DNA); pacienti, u kterých je již dostupná molekulární analýza mutací p53, nebudou vyžadovat IHC analýzu; molekulární analýza může být provedena jako doplňkový výzkumný postup na konci studie (na rozdíl od určení způsobilosti), pokud ji hlavní řešitel (PI) považuje za vědeckou hodnotu a je k dispozici financování výzkumu na pokrytí nákladů; pacientky nemusí mít PD-L1 pozitivní ovariální nádory a testování PD-L1 není v této studii povinné; budeme však shromažďovat údaje o testování PD-L1, jakmile budou k dispozici
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) a očekávanou délku života alespoň 3 měsíce
• Jsou povoleny až 4 předchozí režimy chemoterapie pro recidivující onemocnění; adjuvantní chemoterapie a udržovací léčba Taxol po dokončení šesti cyklů adjuvantní karboplatiny - Taxol nebude počítán jako "předchozí režim chemoterapie" pro účely této studie; léčba cílenými látkami nebo hormony by nebyla považována za systémový režim chemoterapie; způsobilými pacienty jsou pacienti s dokumentovanou recidivou/progresí onemocnění během 0-6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny; pacienti by neměli dostat žádné neonkologické virové vakcíny během 30 dnů před zahájením protokolární léčby
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (shromážděno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (odebráno do 14 dnů před začátkem studijní léčby)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (shromážděno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 50 ml/min pro účastníka s kreatininem hladiny > 1,5 x ústavní ULN (shromážděno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (shromážděno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (shromážděno do 14 dny před zahájením studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 14 dnů před do zahájení studijní léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 55 % (shromážděno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby; pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před zahájením léčby

  • Poznámka: účastníci se museli zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií do =< stupeň 1 nebo výchozí; účastníci s neuropatií 2. stupně =< mohou být způsobilí
  • Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• podstoupil předchozí radioterapii do 3 týdnů od zahájení studijní léčby; účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu; 1 týdenní výplach je povolen u paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS)
• obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku; příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu; vakcíny proti sezónní chřipce pro injekční podání jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
• Má diagnózu imunodeficience (včetně orgánových štěpů a viru lidské imunodeficience [HIV]) nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku (výjimky: jsou povoleny nosní kortikosteroidy, inhalační steroidy, steroidy nahrazující nadledvinky a steroidní krémy)
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let; Poznámka: účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře nebo jakýmkoli karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu; účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV)
• Má aktivní infekci hepatitidou A (jak bylo stanoveno panelem akutní hepatitidy), známou anamnézu hepatitidy B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [Ag]) nebo aktivní virus hepatitidy C (kvalitativní virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA ] zjistitelné)
• Aktivní infekce TBC (Bacillus tuberculosis) (jak bylo stanoveno testem Quantiferron)
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění jsou vyloučeni: infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před výchozí hodnotou, těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění New York Heart Association třídy III nebo IV, QTCB (upraveno podle Bazettova vzorce) interval > 470 ms , závažná nekontrolovaná hypertenze (systolická > 150 a/nebo diastolická > 100 mm Hg); základní elektrokardiografie, echokardiografie a stanovení sérového troponinu (I) jsou součástí screeningových vyšetření; subjekty, u kterých jsou tyto testy abnormální (elektrokardiogram [EKG] s výjimkou větvené blokády 1. stupně, sinusová brachykardie, sinusová tachykardie nebo nespecifické změny T vlny, sérový troponin >= stupeň 2), nejsou způsobilí
• Pacienti s rodinnou anamnézou nebo Li-Fraumeniho syndromem nebudou způsobilí
• Historie závažných alergií na životní prostředí nebo alergie na vaječné bílkoviny