P53MVA i pembrolizumab w leczeniu pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub jajowodu

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu zostaną włączeni do tego badania; pacjenci muszą doświadczyć nawrotu lub progresji w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny (według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1).
• Pacjentka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków: a.) Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB b.) WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1., lub wykrywalna choroba; zmiany umiejscowione na wcześniej napromienianym obszarze uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach

• Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania); każda zmiana musi być większa lub równa 10 mm, mierzona za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT lub rezonansu magnetycznego (MRI); węzły chłonne muszą być większe lub równe 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą CT, PET/CT lub MRI

  • Wykrywalna choroba u pacjenta jest zdefiniowana jako osoba, która nie ma mierzalnej choroby, ale ma co najmniej jeden z następujących warunków:

    • Wartości wyjściowe CA-125 co najmniej 2 x górna granica normy (GGN)
    • Wodobrzusze i/lub wysięk opłucnowy przypisany guzowi
    • Zmiany lite i/lub torbielowate w obrazowaniu radiograficznym, które nie spełniają zmodyfikowanych kryteriów RECIST, kryteriów odpowiedzi immunologicznej (irRC) dla zmian docelowych
• Pacjenci, u których rak jajnika nawraca/postępuje w ciągu 0-6 miesięcy po chemioterapii opartej na platynie, mają chorobę oporną na platynę lub oporną na leczenie; uważa się, że ci pacjenci nie odnoszą korzyści z dodatkowej terapii opartej na platynie i są leczeni innymi sekwencyjnymi pojedynczymi lekami; tacy pacjenci kwalifikują się do tego badania
• Uważa się, że pacjenci z udokumentowanym nawrotem/progresją choroby w ciągu 6-12 miesięcy od zakończenia terapii opartej na platynie mają „graniczną” wrażliwość na platynę; ci pacjenci nie będą kwalifikować się do tego badania
• Pacjenci, u których nawrót wystąpił po ponad 12 miesiącach od zakończenia leczenia opartego na platynie, są uważani za „wrażliwych na platynę” i nie będą kwalifikować się do tego badania, ponieważ mają korzystne (33-59%) szanse na odpowiedź na kolejne rundy chemioterapii opartej na platynie
• Kwalifikują się pacjenci z potwierdzoną mutacją p53 na podstawie analizy molekularnej i/lub potwierdzoną nadekspresją p53 metodą immunohistochemiczną (>= 10% komórek w obrębie guza wybarwiających się dodatnio); zostanie to ocenione półilościowo przez głównego patologa zatwierdzonego przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), przy użyciu zatwierdzonej przez CLIA analizy mutacji lub technik immunohistochemicznych na utrwalonej w formalinie tkance zatopionej w parafinie; w przypadku niejednoznacznych wyników immunohistochemicznych (IHC), zaangażowanie p53 można potwierdzić przez wykrycie analizy molekularnej p53 na kwasie dezoksyrybonukleinowym (DNA) guza; pacjenci, u których dostępna jest już analiza molekularna mutacji p53, nie będą wymagać analizy IHC; analiza molekularna może zostać przeprowadzona jako dodatkowa procedura badawcza na zakończenie badania (w odróżnieniu od ustalenia kwalifikowalności), jeśli kierownik projektu (PI) uzna ją za mającą wartość naukową i dostępne będą środki na pokrycie kosztów badań; pacjentki nie muszą mieć raka jajnika PD-L1 dodatniego, a badanie PD-L1 nie jest obowiązkowe w tym badaniu; jednak będziemy gromadzić dane dotyczące testów PD-L1, gdy będą dostępne
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) i przewidywaną długość życia co najmniej 3 miesiące
• Dozwolone są do 4 wcześniejszych schematów chemioterapii w przypadku nawrotu choroby; chemioterapia uzupełniająca i leczenie podtrzymujące Taksol po ukończeniu sześciu cykli uzupełniającej karboplatyny - Taksol nie będzie liczony jako „wcześniejszy schemat chemioterapii” dla celów tego badania; leczenie celowanymi środkami lub hormonami nie byłoby uważane za schemat chemioterapii ogólnoustrojowej; kwalifikujący się Pacjenci to pacjenci z udokumentowanym nawrotem/progresją choroby w ciągu 0-6 miesięcy od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny; pacjenci nie powinni otrzymywać żadnych nieonkologicznych szczepionek wirusowych w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul (pobrana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Płytki >= 100 000/ul (pobrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (pobrana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 50 ml/min dla uczestnika z kreatyniną poziomy > 1,5 x ULN w placówce (zebrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (pobrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) (zebrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (zebrane w ciągu 14 dni przed do rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (zebrane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 55% (zbierana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

Kryteria wyłączenia:

• WOCBP, u którego wynik testu ciążowego z moczu był pozytywny w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia

  • Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1 lub wartości wyjściowej; uczestnicy z neuropatią =< stopnia 2 mogą się kwalifikować
  • Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagać kortykosteroidów i nie mieć popromiennego zapalenia płuc; 1-tygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny; szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; Uwaga: uczestnicy, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka
• Ma rozpoznany niedobór odporności (w tym przeszczepy narządów i ludzki wirus upośledzenia odporności [HIV]) lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (wyjątki: dozwolone są kortykosteroidy donosowe, sterydy wziewne, kortykosteroidy zastępujące nadnercza i kremy sterydowe)
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat; Uwaga: uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego lub jakimkolwiek rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym badaniu obrazowym (należy pamiętać, że powtórne badanie obrazowe należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczny kortykosteroid terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Ma czynną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu A (określoną przez panel ostrego zapalenia wątroby), znaną historię zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [Ag] reaktywny) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (jakościowa wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] kwas rybonukleinowy [RNA ] wykrywalny)
• Aktywna infekcja gruźlicy (Bacillus tuberculosis) (określona testem Quantiferron)
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego
• Wykluczeni są pacjenci z chorobami serca w wywiadzie: zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, choroba III lub IV klasy według New York Heart Association, odstęp QTCB (skorygowany według wzoru Bazetta) > 470 ms ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 150 i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg); badania przesiewowe obejmują wyjściową elektrokardiografię, echokardiografię i oznaczenie troponiny (I) w surowicy; osoby, u których te testy są nieprawidłowe (elektrokardiogram [EKG] z wyłączeniem bloku odnogi I stopnia, brachykardia zatokowa, tachykardia zatokowa lub niespecyficzne zmiany załamka T, troponina w surowicy >= stopień 2) nie kwalifikują się
• Pacjenci z wywiadem rodzinnym lub zespołem Li-Fraumeni nie kwalifikują się
• Historia ciężkich alergii środowiskowych lub alergii na białka jaja