P53MVA e Pembrolizumabe no Tratamento de Pacientes com Câncer Recidivante de Ovário, Peritoneal Primário ou de Trompas de Falópio

Critério de inclusão:

• Participantes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer epitelial de ovário, peritoneal primário ou câncer de trompa de falópio serão incluídos neste estudo; os pacientes devem ter experimentado recorrência ou progressão dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina (pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1).
• Uma paciente é elegível para participar se não estiver grávida, não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: a.) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU b.) Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1., ou doença detectável; lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões

• Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada); cada lesão deve ser maior ou igual a 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET)/CT ou ressonância magnética (MRI); os gânglios linfáticos devem ser maiores ou iguais a 15 mm no eixo curto quando medidos por TC, PET/CT ou RM

  • Doença detectável em um paciente é definida como aquele que não tem doença mensurável, mas tem pelo menos uma das seguintes condições:

    • Valores basais de CA-125 pelo menos 2 x limite superior do normal (ULN)
    • Ascite e/ou derrame pleural atribuído a tumor
    • Anormalidades sólidas e/ou císticas em imagens radiográficas que não atendem aos critérios modificados do RECIST, critérios de resposta imunológica (irRC) para lesões-alvo
• Pacientes cujo câncer de ovário recorre/progride dentro de 0-6 meses após a quimioterapia à base de platina têm doença resistente ou refratária à platina; considera-se que esses pacientes não se beneficiam da terapia adicional à base de platina e são tratados com outros agentes únicos sequenciais; tais pacientes são elegíveis para este estudo
• Pacientes com recorrência/progressão documentada da doença dentro de 6-12 meses após a conclusão da terapia à base de platina são considerados como tendo sensibilidade à platina 'limítrofe'; esses pacientes não serão elegíveis para este estudo
• Os pacientes que recidivam mais de 12 meses após a conclusão do tratamento à base de platina são considerados "sensíveis à platina" e não serão elegíveis para este estudo, pois têm uma chance favorável (33-59%) de responder a novas rodadas de quimioterapia à base de platina
• Pacientes com mutação p53 confirmada por análise molecular e/ou evidência de superexpressão de p53 por imuno-histoquímica (>= 10% das células dentro do tumor com coloração positiva) serão elegíveis; isso será avaliado semi-quantitativamente por um patologista de núcleo de patologia aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), usando análise mutacional aprovada pela CLIA ou técnicas de imuno-histoquímica em tecido fixado em formalina e embebido em parafina; no caso de resultados duvidosos da imuno-histoquímica (IHC), o envolvimento do p53 pode ser confirmado pela detecção da análise molecular do p53 no ácido desoxirribonucléico (DNA) do tumor; pacientes nos quais a análise molecular das mutações do p53 já está disponível, não necessitarão de análise IHC; a análise molecular pode ser realizada como um procedimento de pesquisa adicional no final do estudo (diferente da determinação de elegibilidade) se o investigador principal (PI) considerar de valor científico e o financiamento da pesquisa estiver disponível para cobrir o custo; as pacientes não precisam ter tumores ovarianos positivos para PD-L1 e o teste de PD-L1 não é obrigatório neste estudo; no entanto, coletaremos os dados do teste PD-L1 quando disponíveis
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 60%) e uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses
• São permitidos até 4 esquemas de quimioterapia anteriores para doença recorrente; quimioterapia adjuvante e Taxol de manutenção após a conclusão de seis ciclos de carboplatina adjuvante - Taxol não será contado como um "regime quimioterápico anterior" para o propósito deste estudo; o tratamento com agentes ou hormônios direcionados não seria considerado um regime quimioterápico sistêmico; Os pacientes elegíveis são aqueles com recorrência/progressão documentada da doença dentro de 0-6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina; os pacientes não devem ter recebido vacinas virais não oncológicas nos 30 dias anteriores ao início do tratamento do protocolo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL (coletada 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100 000/uL (coletadas 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (coletada 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 50 mL/min para participante com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional (coletados 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (coletados 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (coletado em 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletados 14 dias antes para o início do tratamento do estudo)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletado 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 55% (coletada 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

Critério de exclusão:

• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento

  • Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou basal; participantes com =< neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis
  • Nota: se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Recebeu radioterapia anterior dentro de 3 semanas do início do tratamento do estudo; os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação; um período de washout de 1 semana é permitido para radiação paliativa (=< 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide; vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; Nota: os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência (incluindo enxertos de órgãos e vírus da imunodeficiência humana [HIV]), ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (exceções: corticosteroides nasais, esteroides inalatórios, esteroides de reposição adrenal e cremes esteroides são permitidos)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos; Nota: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga ou qualquer carcinoma in situ (ex. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
• Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa; participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem uma história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Tem infecção ativa com hepatite A (conforme determinado por um painel de hepatite aguda), uma história conhecida de hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [Ag] reativo) ou vírus da hepatite C ativo (ácido ribonucleico [RNA) do vírus da hepatite C [HCV] qualitativo ] detectável)
• Infecção por TB ativa (Bacillus tuberculosis) (conforme determinado pelo teste Quantiferron)
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Pacientes com história de doença cardíaca são excluídos: infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da linha de base, angina grave ou instável, doença Classe III ou IV da New York Heart Association, QTCB (corrigido de acordo com a fórmula de Bazett) intervalo > 470 ms , hipertensão não controlada grave (sistólica > 150 e/ou diastólica > 100 mm Hg); eletrocardiografia basal, ecocardiografia e avaliação da troponina (I) sérica estão incluídos nos exames de triagem; indivíduos nos quais esses testes são anormais (eletrocardiograma [ECG] excluindo bloqueio de ramo de 1º grau, braquicardia sinusal, taquicardia sinusal ou alterações inespecíficas da onda T, troponina sérica >= grau 2) são inelegíveis
• Pacientes com histórico familiar ou síndrome de Li-Fraumeni não serão elegíveis
• História de alergias ambientais graves ou alergia a proteínas do ovo