P53MVA og Pembrolizumab ved behandling av pasienter med tilbakevendende kreft i eggstokkene, primære peritoneale eller egglederne

Inklusjonskriterier:

• Deltakere med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller egglederkreft vil bli registrert i denne studien; Pasienter må ha opplevd tilbakefall eller progresjon innen 6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi (etter responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1-kriterier).
• En pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder: a.) Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER b.) En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1., eller påvisbar sykdom; lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare hvis progresjon er påvist i slike lesjoner

• Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste dimensjonen som skal registreres); hver lesjon må være større enn eller lik 10 mm målt ved computertomografi (CT), positronemisjonstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI); lymfeknuter må være større enn eller lik 15 mm i kort akse når de måles med CT, PET/CT eller MR

  • Påvisbar sykdom hos en pasient er definert som en som ikke har målbar sykdom, men som har minst én av følgende tilstander:

    • Grunnlinjeverdier på CA-125 minst 2 x øvre normalgrense (ULN)
    • Ascites og/eller pleural effusjon tilskrevet svulst
    • Solide og/eller cystiske abnormiteter på røntgenbilder som ikke oppfyller modifiserte RECIST-kriterier, immunrelaterte responskriterier (irRC) for mållesjoner
• Pasienter hvis eggstokkreft gjentar/progredierer innen 0-6 måneder etter platinabasert kjemoterapi har platinaresistent eller refraktær sykdom; disse pasientene anses ikke å ha nytte av ytterligere platinabasert behandling og behandles med andre sekvensielle enkeltmidler; slike pasienter er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med dokumentert sykdomsresidiv/-progresjon innen 6-12 måneder etter fullført platinabasert behandling, anses å ha 'borderline' platinasensitivitet; disse pasientene vil ikke være kvalifisert for denne studien
• Pasienter som får tilbakefall mer enn 12 måneder etter fullført platinabasert behandling anses som "platinasensitive" og vil ikke være kvalifisert for denne studien, siden de har en gunstig (33-59 %) sjanse for å svare på ytterligere runder med platinabasert kjemoterapi
• Pasienter med bekreftet p53-mutasjon ved molekylær analyse og/eller bevis på p53-overekspresjon ved immunhistokjemi (>= 10 % av cellene i tumorfarging positive) vil være kvalifisert; dette vil bli vurdert semikvantitativt av en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) godkjent patologikjernepatolog, ved bruk av CLIA-godkjent mutasjonsanalyse eller immunhistokjemiteknikker på formalinfiksert parafininnstøpt vev; i tilfelle av tvetydige immunhistokjemi (IHC) resultater, kan p53 involvering bekreftes ved påvisning av p53 molekylær analyse på tumor deoksyribonukleinsyre (DNA); pasienter som molekylær analyse av p53-mutasjoner allerede er tilgjengelig på, vil ikke kreve IHC-analyse; molekylær analyse kan utføres som en ekstra forskningsprosedyre på slutten av studien (forskjellig fra kvalifikasjonsbestemmelse) hvis hovedetterforskeren (PI) anser det av vitenskapelig verdi og forskningsfinansiering er tilgjengelig for å dekke kostnadene; Pasienter er ikke pålagt å ha PD-L1-positive eggstoksvulster, og PD-L1-testing er ikke obligatorisk i denne studien; Vi vil imidlertid samle inn data om PD-L1-testing når tilgjengelig
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2 (Karnofsky >= 60%) og en forventet levetid på minst 3 måneder
• Opptil 4 tidligere kjemoterapiregimer for tilbakevendende sykdom er tillatt; adjuvant kjemoterapi og vedlikehold Taxol etter fullføring av seks sykluser med adjuvant karboplatin - Taxol vil ikke bli regnet som et "tidligere kjemoterapiregime" for formålet med denne studien; behandling med målrettede midler eller hormoner vil ikke bli vurdert som et systemisk kjemoterapiregime; kvalifiserte pasienter er de med dokumentert tilbakefall/progresjon innen 0-6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi; Pasienter skal ikke ha fått noen ikke-onkologiske virale vaksiner innen 30 dager før oppstart av protokollbehandling
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (samlet innen 14 dager før start av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/uL (samlet innen 14 dager før start av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (samlet innen 14 dager før start av studiebehandling)

  • Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 50 ml/min for deltaker med kreatinin nivåer > 1,5 x institusjonell ULN (samlet innen 14 dager før start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (samlet innen 14 dager før start av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser) (samlet innen 14) dager før start av studiebehandling)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (samlet innen 14 dager før til studiestart)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (samlet inn innen 14 dager før start av studiebehandlingen)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 55 % (samlet innen 14 dager før start av studiebehandling)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingsstart; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før behandlingsstart

  • Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere terapier til =< grad 1 eller baseline; deltakere med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert
  • Merk: hvis deltakeren fikk større kirurgi, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 3 uker etter start av studiebehandling; deltakere må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt; en 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet; eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine; sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen; Merk: deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet
• Har en diagnose av immunsvikt (inkludert organtransplantasjoner og humant immunsviktvirus [HIV]), eller mottar systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet (unntak: nasale kortikosteroider, inhalasjonssteroider, binyrerstatningssteroider og steroidkremer er tillatt)
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene; Merk: deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft eller ethvert karsinom in situ (f. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er ikke utelukket
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen
• Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)
• Har aktiv infeksjon med hepatitt A (som bestemt av et akutt hepatittpanel), en kjent historie med hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [Ag] reaktivt), eller aktivt hepatitt C-virus (kvalitativ hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] ] påviselig)
• Aktiv TB (Bacillus tuberculosis) infeksjon (som bestemt ved Quantiferron Test)
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Pasienter med hjertesykdom i anamnesen er ekskludert: hjerteinfarkt eller arterielle tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før baseline, alvorlig eller ustabil angina, New York Heart Association klasse III eller IV sykdom, QTCB (korrigert i henhold til Bazetts formel) intervall > 470 msek. alvorlig ukontrollert hypertensjon (systolisk > 150 og/eller diastolisk > 100 mm Hg); baseline elektrokardiografi, ekkokardiografi og vurdering av serum troponin (I) er inkludert i screeningundersøkelsene; forsøkspersoner hvor disse testene er unormale (elektrokardiogram [EKG] unntatt 1. grads grenblokk, sinus brakykardi, sinustakykardi eller ikke-spesifikke T-bølgeforandringer, serumtroponin >= grad 2) er ikke kvalifiserte
• Pasienter med familiehistorie eller Li-Fraumeni syndrom vil ikke være kvalifisert
• Historie med alvorlig miljøallergi eller allergi mot eggproteiner