Étude de l'inhibiteur sélectif de PI3K-bêta GSK2636771 en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de mélanome métastatique et de perte de PTEN

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être >/= 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Preuve de la perte de PTEN dans les tumeurs par IHC ou analyse moléculaire.
4. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
5. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Patients atteints d'un cancer métastatique non résécable de stade III à IV qui n'ont pas obtenu de réponse complète ou partielle après 6 mois de traitement ou qui ont progressé sous traitement dirigé contre PD-L1 ou PD-1, y compris les combinaisons. L'éligibilité de la phase II sera limitée aux patients atteints de mélanome métastatique.
7. Dans la phase I, les patients sont autorisés à avoir plus de trois régimes thérapeutiques systémiques antérieurs. Les patients inscrits à la phase II ne peuvent pas avoir plus de trois schémas thérapeutiques systémiques antérieurs pour un cancer métastatique de stade III ou IV non résécable. Cela comprend la chimiothérapie, la thérapie biologique, la biochimiothérapie ou le traitement expérimental. Cela n'inclut pas les thérapies administrées dans le cadre adjuvant.
8. Avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
9. N'avoir reçu aucun agent chimiothérapeutique, biologique, expérimental, radiothérapie ou utilisé un dispositif expérimental dans les 28 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
10. Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
11. Dans les phases d'extension de dose et de phase II de l'étude, les patients doivent être disposés à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale avant et au moins un moment pendant le traitement. Les biopsies corrélatives seront facultatives dans la phase I de l'étude. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement le jour 1 sans traitement systémique intermédiaire.
12. Dans les 10 jours suivant le début du traitement, le sujet doit démontrer une fonction organique adéquate définie comme suit : Le nombre absolu de neutrophiles doit être >/= 1 500 par microlitre (uL). Les plaquettes doivent être>/= 100 000 par uL. L'hémoglobine doit être >/= 9 grammes par décilitre ou >/= 5,6 millimoles par litre sans transfusion ni dépendance à l'EPO dans les 7 jours suivant l'évaluation. La créatinine sérique doit être </= 1,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) OU la clairance de la créatinine mesurée ou calculée selon la norme institutionnelle (le taux de filtration glomérulaire (TFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) doit être >/= 60 millilitres par minute OU protéinurie par bandelette urinaire doit être </= 1+. L'aspartate aminotransférase (AST) ET l'alanine aminotransférase (ALT) doivent être </= 2,5 fois la LSN OU chacune doit être </= 5 fois la LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques. La phosphatase alcaline (ALP) doit être </= 2 fois la LSN. Sérum
13. Cont#12 la bilirubine totale doit être </= 2,0 milligrammes par décilitre sauf chez les patients atteints de la maladie de Gilbert. La bilirubine directe doit être </= la limite supérieure de la normale pour les sujets dont les taux de bilirubine totale sont > 1,5 fois la limite supérieure de la normale. L'albumine doit être >/= 2,5 grammes par décilitre. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être >/= 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigated (MUGA). Le rapport international normalisé (INR) doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Le phosphate sérique doit être dans la limite normale. Le calcium sérique doit être dans la limite normale
14. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
15. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
16. Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables à partir du moment du dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose de traitements à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les patients sont exclus s'ils ont des antécédents ou une maladie auto-immune active, comme suit : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie ], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]). Les patients atteints de neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave) sont exclus. Les patients ayant des antécédents de thyroïdite auto-immune sont éligibles si leur trouble thyroïdien actuel est traité et stable avec remplacement ou autre traitement médical.
2. A des infections actives ou des conditions médicales générales graves (telles qu'un infarctus du myocarde actif (IM), un accident vasculaire cérébral (AVC) ou une insuffisance respiratoire).
3. Toute toxicité non résolue > Grade 1 (selon CTCAE 4.0) d'un traitement anticancéreux antérieur ou d'un agent précédemment administré au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie, de l'anémie de grade 2 (si l'hémoglobine est > 9 grammes par décilitre (g/dL)) Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
4. Présence de toute anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative ou d'autres conditions pouvant altérer l'absorption telles que le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou d'une partie substantielle de l'intestin grêle.
5. Ulcère peptique actif ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant l'inscription
6. Chirurgie majeure antérieure dans les 28 jours précédant l'inscription.
7. Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée).
8. A un QTc> 450 millisecondes (msec) ou QTc> 480 msec pour les sujets avec bloc de branche (BBB) ​​REMARQUES : Le QTc est l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque par la formule de Bazett (QTcB), la formule de Fridericia (QTcF) et ou une autre méthode, lecture machine ou lecture manuelle. La formule spécifique qui sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et l'abandon d'un sujet individuel doit être déterminée avant le début de l'étude. En d'autres termes, plusieurs formules différentes ne peuvent pas être utilisées pour calculer le QTc pour un sujet individuel, puis la valeur QTc la plus basse utilisée pour inclure ou exclure le sujet de l'essai. Aux fins de l'analyse des données, QTcF sera utilisé.
9. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : - Anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG), y compris bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré - Antécédents d'infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), angioplastie coronarienne, pose d'un stent ou d'un pontage au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription - Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) - Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 % - Métastases cardiaques connues.
10. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [PAS] de >/= 150 millimètres de mercure (mmHg) ou une pression artérielle diastolique [PAD] de >100 mmHg sur la base d'une moyenne de trois mesures à des intervalles d'environ 2 minutes) REMARQUE : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé s'il est effectué trente jours ou plus avant l'inscription.
11. Antécédents d'anomalie congénitale de la fonction plaquettaire (p. ex., syndrome de Bernard-Soulier, syndrome de Chediak-Higashi, thrombasthénie de Glanzmann, anomalie du pool de stockage)
12. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. REMARQUE : Les stéroïdes en dose de remplacement (équivalents à 10 mg de prednisone) sont autorisés.
13. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
14. Hypersensibilité au pembrolizumab ou au GSK2636771 ou aux excipients.
15. A une malignité antérieure ou supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
16. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins deux semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
17. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
18. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
19. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui, de l'avis du médecin inscrivant ou du PI, interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
20. A des antécédents connus ou un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Le test au moment de la présélection n'est pas requis.
21. Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C au moment du dépistage ou tout antécédent d'hépatite.
22. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
23. Utilisation actuelle ou besoin anticipé pendant l'étude de tout médicament interdit. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.