A GSK2636771 szelektív PI3K-béta-gátló vizsgálata pembrolizumabbal kombinálva metasztatikus melanomában és PTEN-vesztésben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
2. A beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesnek kell lenni.
3. A tumorok PTEN-vesztésének bizonyítéka IHC vagy molekuláris elemzéssel.
4. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a teljesítmény státusza 0 vagy 1.
6. Olyan betegek, akiknél nem reszekálható III-IV. stádiumú áttétes rák, akik 6 hónapos kezelés után nem értek el teljes vagy részleges választ, vagy akiknél a PD-L1 vagy PD-1 irányított terápia, beleértve a kombinációkat is, előrehaladott. A II. fázisú adag jogosultsága áttétes melanomában szenvedő betegekre korlátozódik.
7. Az I. fázisban a betegek háromnál több korábbi szisztémás terápiás sémát kaphatnak. A II. fázisba bevont betegek legfeljebb három korábbi szisztémás terápiás kezelést kaphatnak a nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú metasztatikus rák kezelésére. Ez magában foglalja a kemoterápiát, a biológiai terápiát, a biokemoterápiát vagy a vizsgálati kezelést. Ez nem tartalmazza az adjuváns beállításban adott terápiákat.
8. A várható élettartam legalább 12 hét.
9. Nem kaptak kemoterápiás, biológiai, vizsgálati szert, sugárterápiát, és nem használtak vizsgálati eszközt a vizsgált gyógyszer beadását követő 28 napon belül.
10. Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert.
11. A dóziskiterjesztés és a vizsgálat II. fázisú szakaszaiban a betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy a terápia előtt és a terápia során legalább egy időpontban egy tumorsérülés újonnan kapott mag- vagy excíziós biopsziájából származó szövetet biztosítsanak. A korrelatív biopszia nem kötelező a vizsgálat I. fázisában. Az újonnan vett minta az 1. napon, a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 6 héttel (42 nappal) vett mintát jelenti közbeiktatott szisztémás terápia nélkül.
12. A kezelés megkezdését követő 10 napon belül az alanynak megfelelő szervműködést kell igazolnia az alábbiak szerint: Az abszolút neutrofilszám >/= 1500/mikroliter (uL). A vérlemezkéknek >/=100 000 per ul-nek kell lenniük. A hemoglobinszintnek >/= 9 gramm/diliternek vagy >/= 5,6 millimol/liternek kell lennie transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül a felmérést követő 7 napon belül. A szérum kreatininszintnek </= a normál felső határának (ULN) 1,0-szeresének kell lennie, VAGY a mért vagy számított kreatinin-clearance intézményi standardonként (a glomeruláris szűrési ráta (GFR) is használható a kreatinin vagy a CrCl helyett) >/= 60 milliliter/perc VAGY a vizeletmérő pálca által okozott proteinuriának </= 1+-nak kell lennie. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ÉS az alanin-aminotranszferáz (ALT) értékének </= a ULN 2,5-szerese, VAGY mindegyiknek </= 5-szöröse kell lennie a májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál. Az alkalikus foszfatáz (ALP) értékének </= a felső határérték 2-szeresének kell lennie. Szérum
13. Cont#12 összbilirubinszintnek </= 2,0 milligramm per deciliternek kell lennie, kivéve a Gilbert-kórban szenvedő betegeket. A direkt bilirubinnak </= a normálérték felső határának kell lennie azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubinszint > 1,5-szerese a normál felső határának. Az albuminnak deciliterenként >/= 2,5 grammnak kell lennie. A bal kamrai ejekciós frakciónak (LVEF) >/= 50%-nak kell lennie az echocardiogram (ECHO) vagy a többszörös felvétel (MUGA) vizsgálat alapján. A nemzetközi normalizált aránynak (INR) </= a normálérték felső határának 1,5-szerese kell legyen, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül, amíg a protrombin idő (PT) vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. Az aktivált parciális tromboplasztin időnek (aPTT) a normál érték felső határának 1,5-szerese kell legyen, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy a PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. A szérum foszfáttartalmának a normál határon belül kell lennie. A szérum kalciumának a normál határon belül kell lennie
14. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
15. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.
16. A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük az elfogadható fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a szűréstől a vizsgálati kezelések utolsó adagját követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Azokat a betegeket kizárjuk, akiknek anamnézisében szerepel vagy aktív autoimmun betegség, az alábbiak szerint: Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség szerepel, kizárásra kerültek ebből a vizsgálatból, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma) szerepel. ], szisztémás lupusz erythematosus, autoimmun vasculitis [pl. Wegener-granulomatosis]). Az autoimmun eredetű motoros neuropátiában (pl. Guillain-Barre-szindrómás és Myasthenia Gravis) szenvedő betegek nem tartoznak ide. Azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun pajzsmirigy-gyulladás szerepel, akkor jogosultak arra, hogy jelenlegi pajzsmirigy-rendellenességüket helyettesítő vagy egyéb gyógyszeres kezeléssel kezelik és stabilizálják.
2. Aktív fertőzései vagy súlyos általános egészségügyi állapota van (például aktív szívinfarktus (MI), agyi érrendszeri baleset (CVA) vagy légzési elégtelenség).
3. Bármilyen megoldatlan > 1. fokozatú toxicitás (CTCAE 4.0 szerint) korábbi rákellenes kezelésből vagy korábban alkalmazott szerből a beiratkozáskor, kivéve az alopecia, 2. fokozatú vérszegénység (ha a hemoglobin >9 gramm per deciliter (g/dL)) Megjegyzés : Ha az alany jelentős műtéten esett át, a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
4. Bármilyen klinikailag jelentős gasztrointesztinális (GI) rendellenesség vagy egyéb olyan állapot(ok), amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a vékonybél jelentős részének jelentős reszekciója.
5. Aktív peptikus fekélybetegség vagy a kórelőzményben szereplő hasi fisztula, GI-perforáció vagy hasi tályog a felvételt megelőző 28 napon belül
6. Korábbi nagy műtét a beiratkozást megelőző 28 napon belül.
7. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka.
8. QTc > 450 msec (msec) vagy QTc > 480 msec a köteg elágazás blokádban (BBB) ​​szenvedő alanyok esetében. MEGJEGYZÉSEK: A QTc a szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum Bazett képletével (QTcB), Fridericia képletével (QTcF) és/ vagy más módszerrel, gépi olvasással vagy kézi túlolvasással. A vizsgálat megkezdése előtt meg kell határozni azt a konkrét képletet, amelyet az egyes alanyok alkalmasságának és abbahagyásának meghatározására használnak. Más szóval, több különböző képlet nem használható az egyes alany QTc-értékének kiszámításához, majd a legalacsonyabb QTc-érték kiszámításához, amelyet az alany vizsgálatba vonásához vagy abbahagyásához használnak. Az adatok elemzéséhez QTcF-et használunk.
9. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténetében vagy bizonyítékaiban, beleértve a következők bármelyikét: - Klinikailag jelentős EKG-rendellenességek, beleértve a másodfokú (II. típusú) vagy harmadfokú atrioventrikuláris blokkot - Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a felvételt megelőző 6 hónapban - III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint - A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 50% alatti - Ismert szíváttétek.
10. Gyengén kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint több mint 150 Hgmm szisztolés vérnyomás [SBP] vagy >100 Hgmm diasztolés vérnyomás [DBP], körülbelül 2 perces időközönként végzett három mérés átlaga alapján) MEGJEGYZÉS: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett, ha a felvétel előtt harminc vagy több nappal megtörténik.
11. Veleszületett thrombocyta-működési rendellenesség anamnézisében (pl. Bernard-Soulier-szindróma, Chediak-Higashi-szindróma, Glanzmann-trombaszténia, tárolómedencés hiba)
12. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül. MEGJEGYZÉS: Pótlódózisú szteroidok (amely 10 mg prednizonnak felel meg) megengedettek.
13. Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
14. Pembrolizumabbal vagy GSK2636771-gyel vagy segédanyagokkal szembeni túlérzékenység.
15. Ismert korábbi vagy további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
16. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább két hétig a képalkotó progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
17. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
18. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
19. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavara, amely a regisztráló orvos vagy PI véleménye szerint zavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
20. Ismert, vagy pozitív tesztje van humán immunhiány vírusra (HIV) (HIV 1/2 antitestek). A szűrés időpontjában végzett vizsgálat nem szükséges.
21. Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) jelenléte, pozitív hepatitis C antitest-vizsgálat eredménye a szűrés idején vagy bármilyen hepatitis a kórtörténetében.
22. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.
23. Tiltott gyógyszer(ek) jelenlegi használata vagy várható követelményei a vizsgálat során. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.