Изучение селективного ингибитора PI3K-бета GSK2636771 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатической меланомой и потерей PTEN

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Быть >/= 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Доказательства потери PTEN в опухолях с помощью ИГХ или молекулярного анализа.
4. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
5. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
6. Пациенты с нерезектабельным метастатическим раком от стадии III до стадии IV, у которых не достигнут полный или частичный ответ после 6 месяцев терапии или у которых наблюдается прогрессирование терапии, направленной на PD-L1 или PD-1, включая комбинации. Право на участие в Фазе II будет ограничено пациентами с метастатической меланомой.
7. В фазе I пациентам разрешается пройти более трех предшествующих системных терапевтических режимов. Пациенты, включенные в Фазу II, могут иметь не более трех предшествующих системных терапевтических схем по поводу нерезектабельного рака III стадии или метастатического рака IV стадии. Это включает химиотерапию, биологическую терапию, биохимиотерапию или экспериментальное лечение. Это не включает какие-либо методы лечения, применяемые в качестве адъювантной терапии.
8. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
9. Не получали никаких химиотерапевтических, биологических, исследуемых агентов, лучевой терапии или не использовали исследуемое устройство в течение 28 дней после введения исследуемого препарата.
10. Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.
11. В части увеличения дозы и фазы II исследования пациенты должны быть готовы предоставить ткань из недавно полученной основной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения до и по крайней мере в один момент времени во время терапии. Коррелятивные биопсии будут необязательными в части I фазы исследования. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день без вмешательства в системную терапию.
12. В течение 10 дней после начала лечения субъект должен продемонстрировать адекватную функцию органов, определяемую следующим образом: Абсолютное количество нейтрофилов должно быть >/= 1500 на микролитр (мкл). Тромбоциты должны быть >/= 100 000 на мкл. Гемоглобин должен быть >/= 9 грамм на децилитр или >/= 5,6 ммоль на литр без трансфузии или зависимости от ЭПО в течение 7 дней после оценки. Креатинин сыворотки должен быть </= 1,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина в соответствии с институциональным стандартом (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или CrCl) должна быть >/= 60 миллилитров в минуту ИЛИ протеинурия по тесту мочи должна быть </= 1+. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) И аланинаминотрансфераза (АЛТ) должны быть в </= 2,5 раза выше ВГН ИЛИ каждая должна быть в </= 5 раз выше ВГН для субъектов с метастазами в печень. Щелочная фосфатаза (ЩФ) должна быть в </= 2 раза выше ВГН. Сыворотка
13. Общий билирубин Cont#12 должен быть </= 2,0 миллиграмма на децилитр, за исключением пациентов с болезнью Жильбера. Прямой билирубин должен быть </= верхней границей нормы для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 раза выше верхней границы нормы. Альбумин должен быть >/= 2,5 грамма на децилитр. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть >/= 50 % по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественной синхронизацией (MUGA). Международное нормализованное отношение (МНО) должно быть в </= 1,5 раза выше верхней границы нормы, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) должно в </= 1,5 раза превышать верхний предел нормы, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Фосфат в сыворотке должен быть в пределах нормы. Кальций в сыворотке должен быть в пределах нормы
14. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
15. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.
16. Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста должны согласиться использовать приемлемые методы контрацепции с момента скрининга и до 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты исключаются, если у них в анамнезе или активное аутоиммунное заболевание, как указано ниже. ], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]). Исключаются пациенты с моторной нейропатией, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения). Пациенты с аутоиммунным тиреоидитом в анамнезе имеют право на участие, если их текущее заболевание щитовидной железы лечится и стабилизируется с помощью заместительной или другой медикаментозной терапии.
2. Имеет активные инфекции или серьезные общие медицинские состояния (такие как активный инфаркт миокарда (ИМ), нарушение мозгового кровообращения (ИВК) или дыхательная недостаточность).
3. Любая нерешенная токсичность> степени 1 (по CTCAE 4.0) от предыдущей противораковой терапии или ранее вводившегося препарата на момент включения, за исключением алопеции, анемии степени 2 (если гемоглобин > 9 граммов на децилитр (г/дл)) Примечание. : Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
4. Наличие любых клинически значимых желудочно-кишечных (ЖКТ) аномалий или других состояний, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или значительной части тонкой кишки.
5. Активная пептическая язва или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до включения в исследование
6. Предыдущая серьезная операция в течение 28 дней до регистрации.
7. Свидетельства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные или сердечные заболевания).
8. Имеет QTc> 450 миллисекунд (мс) или QTc> 480 мс для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса (BBB) ​​ПРИМЕЧАНИЯ: QTc — это интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB), формуле Фридериции (QTcF) и/ или другой метод, машинное чтение или ручное чтение. Конкретная формула, которая будет использоваться для определения приемлемости и прекращения участия отдельного субъекта, должна быть определена до начала исследования. Другими словами, нельзя использовать несколько различных формул для расчета QTc для отдельного субъекта, а затем наименьшее значение QTc, используемое для включения или исключения субъекта из испытания. Для целей анализа данных будет использоваться QTcF.
9. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: - Клинически значимые отклонения электрокардиограммы (ЭКГ), включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (тип II) или третьей степени - История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику, стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев до включения в исследование - Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) - Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50% - Известные метастазы в сердце.
10. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление [САД] >/= 150 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) или диастолическое артериальное давление [ДАД] > 100 мм рт. ст. на основе среднего значения трех измерений с интервалом примерно в 2 минуты) ПРИМЕЧАНИЕ: Начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешены, если это делается за тридцать или более дней до регистрации.
11. Врожденный дефект функции тромбоцитов в анамнезе (например, синдром Бернара-Сулье, синдром Чедиака-Хигаси, тромбастения Гланцмана, дефект пула накопления)
12. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Замещающая доза стероидов (эквивалентная 10 мг преднизолона) разрешена.
13. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
14. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или GSK2636771 или вспомогательным веществам.
15. Имеет известное предшествующее или дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
16. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум двух недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
17. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
18. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
19. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые, по мнению регистрирующего врача или частного частного лица, могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
20. Имеет известный анамнез или положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Тестирование во время скрининга не требуется.
21. Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С во время скрининга или какой-либо гепатит в анамнезе.
22. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
23. Текущее использование или предполагаемая потребность во время исследования любых запрещенных препаратов. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.