Studie des selektiven PI3K-Beta-Inhibitors GSK2636771 in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom und PTEN-Verlust

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. >/= 18 Jahre alt sein am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Nachweis von PTEN-Verlust in Tumoren durch IHC oder molekulare Analyse.
4. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.
5. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
6. Patienten mit inoperablem metastasierendem Krebs im Stadium III bis IV, die nach 6 Monaten Therapie keine vollständige oder teilweise Remission erreicht haben oder die unter PD-L1- oder PD-1-gerichteter Therapie, einschließlich Kombinationen, Fortschritte gemacht haben. Die Eignung für den Phase-II-Anteil wird auf Patienten mit metastasierendem Melanom beschränkt.
7. In Phase I dürfen die Patienten mehr als drei vorherige systemische Therapien haben. Patienten, die in Phase II eingeschrieben sind, dürfen nicht mehr als drei vorherige systemische Therapieschemata für inoperablen metastasierenden Krebs im Stadium III oder Stadium IV erhalten haben. Dies umfasst Chemotherapie, biologische Therapie, Biochemotherapie oder Prüfbehandlung. Dies schließt keine Therapien ein, die im adjuvanten Setting durchgeführt werden.
8. Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Sie haben innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments keine chemotherapeutischen, biologischen, Prüfpräparate, Strahlentherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
10. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
11. Bei der Dosiserweiterung und den Phase-II-Teilen der Studie müssen die Patienten bereit sein, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion vor und zu mindestens einem Zeitpunkt während der Therapie zur Verfügung zu stellen. Korrelative Biopsien sind im Phase-I-Teil der Studie optional. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 ohne intervenierende systemische Therapie entnommen wurde.
12. Innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn muss der Proband eine angemessene Organfunktion aufweisen, die wie folgt definiert ist: Die absolute Neutrophilenzahl muss >/= 1500 pro Mikroliter (μl) betragen. Thrombozyten müssen >/= 100.000 pro ul sein. Hämoglobin muss >/= 9 Gramm pro Deziliter oder >/= 5,6 Millimol pro Liter ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung betragen. Das Serumkreatinin muss </= 1,0-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) betragen ODER die gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance gemäß institutionellem Standard (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) muss >/= 60 betragen Milliliter pro Minute ODER Proteinurie durch Urinteststreifen muss </= 1+ sein. Aspartat-Aminotransferase (AST) UND Alanin-Aminotransferase (ALT) müssen bei Patienten mit Lebermetastasen </= 2,5-mal die ULN ODER jeweils </= 5-mal die ULN sein. Alkalische Phosphatase (ALP) muss </= 2 mal die ULN sein. Serum
13. Cont#12 Gesamtbilirubin muss </= 2,0 Milligramm pro Deziliter sein, außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit. Das direkte Bilirubin muss bei Probanden mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5-mal der oberen Normgrenze </= der oberen Normgrenze sein. Albumin muss >/= 2,5 Gramm pro Deziliter sein. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss laut Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan >/= 50 % betragen. Das International Normalized Ratio (INR) muss </= 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts betragen, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) muss </= 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts betragen, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Serumphosphat muss innerhalb der normalen Grenzen liegen. Serumkalzium muss innerhalb der normalen Grenzen liegen
14. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
16. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer aktiven Autoimmunerkrankung sind wie folgt ausgeschlossen: Patienten mit einer Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte einer symptomatischen Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie ], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]). Patienten mit motorischer Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis), sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Autoimmunthyreoiditis in der Vorgeschichte kommen in Frage, wenn ihre aktuelle Schilddrüsenerkrankung durch Ersatz oder eine andere medikamentöse Therapie behandelt und stabil ist.
2. Hat aktive Infektionen oder schwere allgemeine Erkrankungen (wie aktiver Myokardinfarkt (MI), zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder Atemversagen).
3. Jede ungelöste Toxizität > Grad 1 (gemäß CTCAE 4.0) aus einer früheren Krebstherapie oder einem zuvor verabreichten Wirkstoff zum Zeitpunkt der Registrierung, mit Ausnahme von Alopezie, Anämie Grad 2 (wenn der Hämoglobinwert > 9 Gramm pro Deziliter (g/dl) beträgt) Hinweis : Wenn der Patient einer größeren Operation unterzogen wurde, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Vorhandensein einer klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Anomalie oder anderer Zustände, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder eines wesentlichen Teils des Dünndarms.
5. Aktive Magengeschwüre oder Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
6. Vorherige größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
7. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).
8. Hat eine QTc >450 Millisekunden (ms) oder QTc >480 ms bei Probanden mit Schenkelblock (BBB) oder eine andere Methode, maschinell gelesen oder manuell überlesen. Die spezifische Formel, die verwendet wird, um die Eignung und den Abbruch für ein einzelnes Fach zu bestimmen, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten, es können nicht mehrere verschiedene Formeln verwendet werden, um das QTc für einen einzelnen Probanden zu berechnen und dann der niedrigste QTc-Wert, der verwendet wird, um den Probanden in die Studie aufzunehmen oder aus der Studie auszuschließen. Zur Datenanalyse wird QTcF verwendet.
9. Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, einschließlich eines der folgenden: - Klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades - Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), koronare Angioplastie, Stenting oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung - Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA) - Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 50 % - Bekannte Herzmetastasen.
10. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck [SBP] von >/= 150 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Blutdruck [DBP] von > 100 mmHg, basierend auf einem Mittelwert von drei Messungen in etwa 2-Minuten-Intervallen) HINWEIS: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist zulässig, wenn sie dreißig oder mehr Tage vor der Registrierung erfolgt.
11. Vorgeschichte angeborener Thrombozytenfunktionsstörungen (z. B. Bernard-Soulier-Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenie, Speicherpooldefekt)
12. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Steroide in Ersatzdosis (entsprechend 10 mg Prednison) sind erlaubt.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
14. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder GSK2636771 oder Hilfsstoffe.
15. Hat eine bekannte frühere oder zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
16. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
17. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die nach Ansicht des registrierenden Arztes oder PI die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder einen positiven Test auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Ein Test zum Zeitpunkt des Screenings ist nicht erforderlich.
21. Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis zum Zeitpunkt des Screenings oder Hepatitis in der Vorgeschichte.
22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
23. Aktuelle Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf während des Studiums verbotener Medikamente. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.