Badanie selektywnego inhibitora PI3K-beta GSK2636771 w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z przerzutowym czerniakiem i utratą PTEN

Kryteria przyjęcia:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mieć >/= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Dowód utraty PTEN w nowotworach za pomocą IHC lub analizy molekularnej.
4. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
5. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Pacjenci z nieoperacyjnym rakiem z przerzutami w stadium od III do IV, u których nie uzyskano całkowitej lub częściowej odpowiedzi po 6 miesiącach leczenia lub u których nastąpiła progresja podczas leczenia ukierunkowanego na PD-L1 lub PD-1, w tym terapii skojarzonej. Kwalifikacja do udziału w fazie II będzie ograniczona do pacjentów z czerniakiem z przerzutami.
7. W fazie I pacjenci mogą mieć więcej niż trzy wcześniejsze schematy leczenia systemowego. Pacjenci włączeni do fazy II mogą mieć nie więcej niż trzy wcześniejsze systemowe schematy leczenia nieoperacyjnego raka z przerzutami w stadium III lub IV. Obejmuje to chemioterapię, terapię biologiczną, biochemioterapię lub leczenie eksperymentalne. Nie obejmuje to żadnych terapii stosowanych w ramach leczenia uzupełniającego.
8. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
9. Nie otrzymali żadnego środka chemioterapeutycznego, biologicznego, badanego środka, radioterapii ani nie używali eksperymentalnego urządzenia w ciągu 28 dni od podania badanego leku.
10. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
11. W części badania dotyczącej zwiększania dawki i fazy II pacjenci muszą być chętni do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej przed terapią i co najmniej jeden punkt czasowy w jej trakcie. Biopsje korelacyjne będą opcjonalne w fazie I części badania. Nowo pobraną próbkę definiuje się jako próbkę pobraną do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1 bez interweniującej terapii ogólnoustrojowej.
12. W ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia pacjent musi wykazywać odpowiednią czynność narządów określoną w następujący sposób: Bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić >/= 1500 na mikrolitr (ul). Liczba płytek krwi musi wynosić >/=100 000 na ul. Hemoglobina musi wynosić >/= 9 gramów na decylitr lub >/= 5,6 milimoli na litr bez transfuzji lub uzależnienia od EPO w ciągu 7 dni od oceny. Stężenie kreatyniny w surowicy musi być </= 1,0 razy wyższe niż górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny zgodnie z normą instytucjonalną (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) może być również stosowany zamiast kreatyniny lub CrCl) musi wynosić >/= 60 mililitrów na minutę LUB białkomocz zmierzony testem paskowym musi wynosić </= 1+. Wartość aminotransferazy asparaginianowej (AST) ORAZ aminotransferazy alaninowej (ALT) musi być </= 2,5 razy większa niż GGN LUB każda z nich musi być </= 5 razy większa niż GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby. Fosfataza zasadowa (ALP) musi być </= 2 razy większa od GGN. Serum
13. Stężenie bilirubiny całkowitej Cont#12 musi wynosić </= 2,0 miligramów na decylitr, z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta. Stężenie bilirubiny bezpośredniej musi być </= górną granicą normy dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 raza powyżej górnej granicy normy. Albumina musi wynosić >/= 2,5 grama na decylitr. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) musi wynosić >/= 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu Multigated Acquisition (MUGA). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) musi być </= 1,5-krotnością górnej granicy normy, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) musi być </= 1,5 razy większy niż górna granica normy, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów. Stężenie fosforanów w surowicy musi mieścić się w normie. Stężenie wapnia w surowicy musi mieścić się w normie
14. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
16. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji od czasu badania przesiewowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci są wykluczani, jeśli mają historię lub czynną chorobę autoimmunologiczną w następujący sposób: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina ], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]). Wykluczeni są pacjenci z neuropatią ruchową uważaną za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barré i myasthenia gravis). Pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy w wywiadzie kwalifikują się, jeśli ich obecne zaburzenie tarczycy jest leczone i ustabilizowane za pomocą leczenia zastępczego lub innej terapii medycznej.
2. Ma aktywne infekcje lub poważne ogólne schorzenia (takie jak aktywny zawał mięśnia sercowego (MI), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub niewydolność oddechowa).
3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność > stopnia 1 (zgodnie z CTCAE 4,0) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub wcześniej podawanego środka w momencie włączenia, z wyjątkiem łysienia, niedokrwistości stopnia 2 (jeśli stężenie hemoglobiny wynosi >9 gramów na decylitr (g/dl)) Uwaga : Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
4. Obecność jakichkolwiek istotnych klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych lub innych stanów, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub znacznej części jelita cienkiego.
5. Czynna choroba wrzodowa lub przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed włączeniem
6. Przebyta poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją.
7. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca).
8. Ma odstęp QTc >450 milisekund (msek) lub QTc >480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa (BBB) ​​UWAGI: QTc to odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB), wzoru Fridericii (QTcF) i/ lub inna metoda, odczyt maszynowy lub ręczne nadczytanie. Konkretny wzór, który zostanie zastosowany do określenia kwalifikacji i przerwania badania dla indywidualnego uczestnika, powinien zostać określony przed rozpoczęciem badania. Innymi słowy, nie można użyć kilku różnych wzorów do obliczenia odstępu QTc dla pojedynczego pacjenta, a następnie użyć najniższej wartości odstępu QTc do włączenia lub wyłączenia pacjenta z badania. Do celów analizy danych zostanie wykorzystany QTcF.
9. Historia lub dowód ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: - Klinicznie istotne nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia - Zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa w wywiadzie, stentowania lub wszczepienia by-passów w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania - Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA) - Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej 50% - Znane przerzuty do serca.
10. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [SBP] >/= 150 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] >100 mmHg na podstawie średniej z trzech pomiarów w odstępach około 2-minutowych) UWAGA: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone, jeśli zostanie wykonane na trzydzieści lub więcej dni przed włączeniem.
11. Historia wrodzonych wad funkcji płytek krwi (np. zespół Bernarda-Souliera, zespół Chediaka-Higashiego, trombastenia Glanzmanna, defekt puli spichrzowej)
12. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. UWAGA: Dozwolona jest dawka zastępcza sterydów (co odpowiada 10 mg prednizonu).
13. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
14. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub GSK2636771 lub substancje pomocnicze.
15. Ma znany wcześniejszy lub dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
16. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
17. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
18. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych, które w opinii lekarza rejestrującego lub PI mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania.
20. Ma znaną historię lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Badanie w czasie badania przesiewowego nie jest wymagane.
21. Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w czasie badania przesiewowego lub zapalenie wątroby w wywiadzie.
22. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
23. Bieżące stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie podczas badania jakichkolwiek zabronionych leków. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.