Estudio del inhibidor selectivo de PI3K-Beta GSK2636771 en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma metastásico y pérdida de PTEN

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener >/= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Evidencia de pérdida de PTEN en tumores por IHC o análisis molecular.
4. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
6. Pacientes con cáncer metastásico no resecable en estadio III a estadio IV que no lograron una respuesta completa o parcial después de 6 meses de tratamiento o que progresaron con el tratamiento dirigido por PD-L1 o PD-1, incluidas las combinaciones. La elegibilidad de la porción de la Fase II estará restringida a pacientes con melanoma metastásico.
7. En la Fase I, los pacientes pueden tener más de tres regímenes terapéuticos sistémicos previos. Los pacientes inscritos en la Fase II no pueden tener más de tres regímenes terapéuticos sistémicos previos para el cáncer metastásico en estadio III o estadio IV no resecable. Esto incluye quimioterapia, terapia biológica, bioquimioterapia o tratamiento en investigación. Esto no incluye ninguna terapia administrada en el entorno adyuvante.
8. Tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. No haber recibido ningún agente quimioterapéutico, biológico, en investigación, radioterapia ni utilizado un dispositivo en investigación dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio.
10. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
11. En las porciones de expansión de dosis y Fase II del estudio, los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral antes y al menos en un momento dado durante la terapia. Las biopsias correlativas serán opcionales en la parte de la Fase I del estudio. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1 sin intervención de terapia sistémica.
12. Dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento, el sujeto debe demostrar una función orgánica adecuada definida de la siguiente manera: El recuento absoluto de neutrófilos debe ser >/= 1500 por microlitro (uL). Las plaquetas deben ser >/=100.000 por uL. La hemoglobina debe ser >/= 9 gramos por decilitro o >/= 5,6 milimoles por litro sin transfusión o dependencia de EPO dentro de los 7 días posteriores a la evaluación. La creatinina sérica debe ser </= 1,0 veces el límite superior de lo normal (ULN) O el aclaramiento de creatinina medido o calculado según el estándar institucional (la tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) debe ser >/= 60 mililitros por minuto O proteinuria por tira reactiva de orina debe ser </= 1+. La aspartato aminotransferasa (AST) Y la alanina aminotransferasa (ALT) deben ser </= 2,5 veces el ULN O cada una debe ser </= 5 veces el ULN para sujetos con metástasis hepáticas. La fosfatasa alcalina (ALP) debe ser </= 2 veces el ULN. Suero
13. La bilirrubina total de Cont#12 debe ser </= 2,0 miligramos por decilitro excepto en pacientes con la enfermedad de Gilbert. La bilirrubina directa debe ser </= el límite superior normal para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal. La albúmina debe ser >/= 2,5 gramos por decilitro. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe ser >/= 50 % según el ecocardiograma (ECHO) o la exploración de adquisición multigated (MUGA). El índice internacional normalizado (INR) debe ser </= 1,5 veces el límite superior de lo normal, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) debe ser </= 1,5 veces el límite superior de lo normal, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. El fosfato sérico debe estar dentro del límite normal. El calcio sérico debe estar dentro del límite normal
14. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
15. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
16. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables desde el momento de la selección hasta 3 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes o enfermedad autoinmune activa, de la siguiente manera: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia ], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]). Se excluyen los pacientes con neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave). Los pacientes con antecedentes de tiroiditis autoinmune son elegibles si su trastorno tiroideo actual se trata y se mantiene estable con terapia de reemplazo u otra terapia médica.
2. Tiene infecciones activas o afecciones médicas generales graves (como infarto de miocardio (IM) activo, accidente cerebrovascular (ACV) o insuficiencia respiratoria).
3. Cualquier toxicidad > Grado 1 no resuelta (según CTCAE 4.0) de una terapia anticancerígena anterior o un agente administrado previamente en el momento de la inscripción, excepto alopecia, anemia Grado 2 (si la hemoglobina es > 9 gramos por decilitro (g/dL)) Nota : Si el sujeto recibió cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
4. Presencia de cualquier anomalía gastrointestinal (GI) clínicamente significativa u otra(s) condición(es) que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección mayor del estómago o una porción sustancial del intestino delgado.
5. Enfermedad de úlcera péptica activa o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores a la inscripción
6. Cirugía mayor anterior dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
7. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada).
8. Tiene un QTc >450 milisegundos (mseg) o QTc >480 mseg para sujetos con bloqueo de rama del haz de His (BBB) u otro método, lectura mecánica o sobrelectura manual. La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la interrupción de un sujeto individual debe determinarse antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden usar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc para un sujeto individual y luego se usa el valor de QTc más bajo para incluir o interrumpir al sujeto en el ensayo. Para fines de análisis de datos se utilizará QTcF.
9. Historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes: - Anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado (Tipo II) o tercer grado - Historial de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria, stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses antes de la inscripción - Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50 % - Metástasis cardíacas conocidas.
10. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica [PAS] de >/= 150 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial diastólica [PAD] de >100 mmHg según una media de tres mediciones a intervalos de aproximadamente 2 minutos) NOTA: Se permite iniciar o ajustar los medicamentos antihipertensivos si se hace treinta o más días antes de la inscripción.
11. Antecedentes de defecto congénito de la función plaquetaria (p. ej., síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Chediak-Higashi, trombastenia de Glanzmann, defecto del pool de almacenamiento)
12. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. NOTA: Se permiten esteroides de dosis de reemplazo (equivalentes a 10 mg de prednisona).
13. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
14. Hipersensibilidad a pembrolizumab o GSK2636771 o excipientes.
15. Tiene una neoplasia maligna anterior o adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
16. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
17. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
18. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
19. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que, en opinión del médico registrador o IP, interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
20. Tiene antecedentes conocidos o prueba positiva para el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). No se requieren pruebas en el momento de la selección.
21. Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en el momento de la selección o cualquier antecedente de hepatitis.
22. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
23. Uso actual o requisito anticipado durante el estudio de cualquier medicamento prohibido. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.