Studio dell'inibitore selettivo PI3K-beta GSK2636771 in combinazione con pembrolizumab in pazienti con melanoma metastatico e perdita di PTEN

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. Avere >/= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Evidenza della perdita di PTEN nei tumori mediante IHC o analisi molecolare.
4. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
5. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Pazienti con carcinoma metastatico di stadio da III a stadio IV non resecabile che non hanno ottenuto una risposta completa o parziale dopo 6 mesi di terapia o che sono progrediti con la terapia diretta PD-L1 o PD-1, comprese le combinazioni. L'ammissibilità della porzione di Fase II sarà limitata ai pazienti con melanoma metastatico.
7. Nella Fase I, i pazienti possono avere più di tre precedenti regimi terapeutici sistemici. I pazienti arruolati nella Fase II non possono avere più di tre precedenti regimi terapeutici sistemici per carcinoma metastatico in stadio III o IV non resecabile. Ciò include la chemioterapia, la terapia biologica, la biochemioterapia o il trattamento sperimentale. Questo non include alcuna terapia somministrata nel contesto adiuvante.
8. Avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Non aver ricevuto alcun agente chemioterapico, biologico, sperimentale, radioterapia o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
10. In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
11. Nelle parti di espansione della dose e di fase II dello studio, i pazienti devono essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale prima e almeno un punto temporale durante la terapia. Le biopsie correlate saranno facoltative nella parte di Fase I dello studio. Per neo-ottenuto si intende un campione prelevato fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1 senza intervento di terapia sistemica.
12. Entro 10 giorni dall'inizio del trattamento, il soggetto deve dimostrare un'adeguata funzionalità d'organo definita come segue: la conta assoluta dei neutrofili deve essere >/= 1500 per microlitro (uL). Le piastrine devono essere >/=100.000 per uL. L'emoglobina deve essere >/= 9 grammi per decilitro o >/= 5,6 millimoli per litro senza trasfusioni o dipendenza da EPO entro 7 giorni dalla valutazione. La creatinina sierica deve essere </= 1,0 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE la clearance della creatinina misurata o calcolata secondo gli standard istituzionali (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della CrCl) deve essere >/= 60 i millilitri al minuto OPPURE la proteinuria con il dipstick urinario deve essere </= 1+. L'aspartato aminotransferasi (AST) E l'alanina aminotransferasi (ALT) devono essere </= 2,5 volte l'ULN O ciascuno deve essere </= 5 volte l'ULN per i soggetti con metastasi epatiche. La fosfatasi alcalina (ALP) deve essere </= 2 volte l'ULN. Siero
13. Cont#12 la bilirubina totale deve essere </= 2,0 milligrammi per decilitro tranne nei pazienti con malattia di Gilbert. La bilirubina diretta deve essere </= del limite superiore della norma per i soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma. L'albumina deve essere >/= 2,5 grammi per decilitro. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere >/= 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione Multigated Acquisition (MUGA). L'International Normalized Ratio (INR) deve essere </= 1,5 volte il limite superiore del normale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere </= 1,5 volte il limite superiore della norma a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Il fosfato sierico deve rientrare nei limiti normali. Il calcio sierico deve rientrare nei limiti normali
14. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
15. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
16. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti sono esclusi se hanno una storia di o una malattia autoimmune attiva, come segue: I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia ], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad es. granulomatosi di Wegener]). Sono esclusi i pazienti con neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave). I pazienti con una storia di tiroidite autoimmune sono ammissibili se il loro attuale disturbo della tiroide è trattato e stabile con terapia sostitutiva o altra terapia medica.
2. Ha infezioni attive o gravi condizioni mediche generali (come infarto miocardico attivo (MI), accidente cerebrovascolare (CVA) o insufficienza respiratoria).
3. Qualsiasi tossicità irrisolta > Grado 1 (secondo CTCAE 4.0) da precedente terapia antitumorale o agente precedentemente somministrato al momento dell'arruolamento, ad eccezione di alopecia, anemia di Grado 2 (se l'emoglobina è >9 grammi per decilitro (g/dL)) Nota : Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
4. Presenza di qualsiasi anomalia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa o altre condizioni che possono alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o una resezione maggiore dello stomaco o di una porzione sostanziale dell'intestino tenue.
5. Malattia da ulcera peptica attiva o anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 28 giorni prima dell'arruolamento
6. Precedente intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
7. Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate).
8. Ha un QTc >450 millisecondi (msec) o QTc >480 msec per i soggetti con blocco di branca (BBB) ​​NOTE: Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca dalla formula di Bazett (QTcB), dalla formula di Fridericia (QTcF) e/ o un altro metodo, lettura automatica o sovralettura manuale. La formula specifica che verrà utilizzata per determinare l'ammissibilità e l'interruzione per un singolo soggetto deve essere determinata prima dell'inizio dello studio. In altre parole, non è possibile utilizzare diverse formule per calcolare il QTc per un singolo soggetto e quindi il valore QTc più basso utilizzato per includere o interrompere il soggetto dallo studio. Per scopi di analisi dei dati verrà utilizzato QTcF.
9. Storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: - Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o terzo grado - Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica, stent o bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento - Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% - Metastasi cardiache note.
10. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] >/= 150 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione arteriosa diastolica [DBP] >100 mmHg sulla base di una media di tre misurazioni a intervalli di circa 2 minuti) NOTA: L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito se effettuato trenta o più giorni prima dell'arruolamento.
11. Anamnesi di difetto congenito della funzione piastrinica (ad esempio, sindrome di Bernard-Soulier, sindrome di Chediak-Higashi, tromboastenia di Glanzmann, difetto del pool di accumulo)
12. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. NOTA: sono consentiti gli steroidi della dose sostitutiva (equivalenti a 10 mg di prednisone).
13. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
14. Ipersensibilità a Pembrolizumab o GSK2636771 o agli eccipienti.
15. Ha un tumore maligno precedente o aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
16. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno due settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
17. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
18. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
19. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che, secondo il parere del medico o dell'investigatore incaricato della registrazione, interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
20. Ha una storia nota o un test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Non è richiesto il test al momento dello screening.
21. Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C al momento dello screening o qualsiasi storia di epatite.
22. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
23. Uso attuale o requisito previsto durante lo studio di qualsiasi farmaco proibito. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.