Estudo do inibidor seletivo de PI3K-Beta GSK2636771 em combinação com pembrolizumabe em pacientes com melanoma metastático e perda de PTEN

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter >/= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Evidência de perda de PTEN em tumores por IHC ou análise molecular.
4. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
5. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Pacientes com câncer metastático irressecável de estágio III a estágio IV que não obtiveram resposta completa ou parcial após 6 meses de terapia ou que progrediram na terapia direcionada a PD-L1 ou PD-1, incluindo combinações. A elegibilidade da porção da Fase II será restrita a pacientes com melanoma metastático.
7. Na Fase I, os pacientes podem ter mais de três regimes terapêuticos sistêmicos anteriores. Os pacientes inscritos na Fase II não podem ter mais de três regimes terapêuticos sistêmicos anteriores para câncer metastático irressecável em estágio III ou IV. Isso inclui quimioterapia, terapia biológica, bioquimioterapia ou tratamento experimental. Isso não inclui quaisquer terapias administradas no cenário adjuvante.
8. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Não receberam nenhum agente quimioterápico, biológico, experimental, terapia de radiação ou usaram um dispositivo experimental dentro de 28 dias após a administração do medicamento do estudo.
10. Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
11. Na expansão da dose e nas porções da Fase II do estudo, os pacientes devem estar dispostos a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral antes e pelo menos um ponto no tempo durante a terapia. As biópsias correlativas serão opcionais na parte da Fase I do estudo. Recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1 sem intervenção de terapia sistêmica.
12. Dentro de 10 dias após o início do tratamento, o indivíduo deve demonstrar função adequada do órgão definido como segue: A contagem absoluta de neutrófilos deve ser >/= 1500 por microlitro (uL). As plaquetas devem ser >/= 100.000 por uL. A hemoglobina deve ser >/= 9 gramas por decilitro ou >/= 5,6 milimoles por litro sem transfusão ou dependência de EPO dentro de 7 dias após a avaliação. A creatinina sérica deve ser </= 1,0 vezes o limite superior do normal (LSN) OU a depuração de creatinina medida ou calculada de acordo com o padrão institucional (taxa de filtração glomerular (TFG) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) deve ser >/= 60 mililitros por minuto OU proteinúria por vareta de urina deve ser </= 1+. Aspartato aminotransferase (AST) E alanina aminotransferase (ALT) devem ser </= 2,5 vezes o LSN OU cada um deve ser </= 5 vezes o LSN para indivíduos com metástases hepáticas. A fosfatase alcalina (ALP) deve ser </= 2 vezes o LSN. Sérum
13. A bilirrubina total Cont#12 deve ser </= 2,0 miligramas por decilitro, exceto em pacientes com doença de Gilbert. A bilirrubina direta deve ser </= o limite superior do normal para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior do normal. A albumina deve ser >/= 2,5 gramas por decilitro. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve ser >/= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA). A Razão Normalizada Internacional (INR) deve ser </= 1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) deve ser </= 1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes. O fosfato sérico deve estar dentro do limite normal. O cálcio sérico deve estar dentro do limite normal
14. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
15. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 4 meses após a última dose da medicação do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
16. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​desde o momento da triagem até 3 meses após a última dose dos tratamentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes são excluídos se tiverem histórico ou doença autoimune ativa, como segue: ], Lúpus Eritematoso Sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]). Pacientes com neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis) são excluídos. Pacientes com história de tireoidite autoimune são elegíveis se seu distúrbio tireoidiano atual for tratado e estável com reposição ou outra terapia médica.
2. Tem infecções ativas ou condições médicas gerais graves (como infarto do miocárdio (IM) ativo, acidente vascular cerebral (AVC) ou insuficiência respiratória).
3. Qualquer toxicidade não resolvida > Grau 1 (por CTCAE 4.0) de terapia anti-câncer anterior ou agente administrado anteriormente no momento da inscrição, exceto para alopecia, anemia Grau 2 (se a hemoglobina for >9 gramas por decilitro (g/dL)) Nota : Se o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
4. Presença de qualquer anormalidade gastrointestinal (GI) clinicamente significativa ou outra(s) condição(ões) que possa(m) alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou porção substancial do intestino delgado.
5. Úlcera péptica ativa ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores à inscrição
6. Grande cirurgia anterior dentro de 28 dias antes da inscrição.
7. Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas).
8. Tem QTc >450 milissegundos (ms) ou QTc >480 ms para indivíduos com bloqueio de ramo (BBB) ​​OBSERVAÇÕES: O QTc é o intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) e/ ou outro método, leitura automática ou leitura excessiva manual. A fórmula específica que será usada para determinar a elegibilidade e descontinuação de um sujeito individual deve ser determinada antes do início do estudo. Em outras palavras, várias fórmulas diferentes não podem ser usadas para calcular o QTc para um sujeito individual e, em seguida, o menor valor de QTc usado para incluir ou interromper o sujeito do estudo. Para fins de análise de dados, QTcF será usado.
9. Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: - Anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau - Histórico de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana, colocação de stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses antes da inscrição - Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) - Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo de 50% - Metástases cardíacas conhecidas.
10. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica [PAS] de >/= 150 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial diastólica [PAD] de > 100 mmHg com base em uma média de três medições em intervalos de aproximadamente 2 minutos) OBSERVAÇÃO: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido se feito trinta ou mais dias antes da inscrição.
11. História de defeito congênito da função plaquetária (por exemplo, síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Chediak-Higashi, trombastenia de Glanzmann, defeito do pool de armazenamento)
12. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. NOTA: Os esteróides de dose de substituição (equivalente a 10 mg de prednisona) são permitidos.
13. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
14. Hipersensibilidade ao Pembrolizumab ou GSK2636771 ou excipientes.
15. Tem uma malignidade anterior ou adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
16. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
17. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
18. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que, na opinião do médico responsável pelo registro ou PI, interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
20. Tem um histórico conhecido ou teste positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). O teste no momento da triagem não é necessário.
21. Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C no momento da triagem ou qualquer histórico de hepatite.
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
23. Uso atual ou necessidade antecipada durante o estudo de qualquer medicamento proibido. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.