転移性黒色腫および PTEN 欠損患者における選択的 PI3K-ベータ阻害剤 GSK2636771 とペムブロリズマブの併用に関する研究

包含基準:

1. -試験のために書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できること。
2. -インフォームドコンセントに署名した日の> / = 18歳。
3. IHCまたは分子分析による腫瘍におけるPTEN損失の証拠。
4. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス スケールでパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。
6. 切除不能なステージ III からステージ IV の転移性がんを患っており、6 か月の治療後に完全または部分奏効を達成していない患者、または組み合わせを含む PD-L1 または PD-1 に向けた治療で進行した患者。 第 II 相部分の適格性は、転移性黒色腫の患者に限定されます。
7. フェーズ I では、患者は 3 つ以上の以前の全身療法を受けることが許可されています。 フェーズ II に登録された患者は、切除不能なステージ III またはステージ IV の転移性がんに対して、以前に 3 つ以上の全身療法を受けることができません。 これには、化学療法、生物学的療法、生化学療法、または治験的治療が含まれます。 これには、アジュバント設定で行われる治療は含まれません。
8. 少なくとも12週間の平均余命があります。
9. -化学療法、生物学的、治験薬、放射線療法を受けていない、または治験薬投与から28日以内に治験機器を使用していない。
10. 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。
11. 研究の用量拡大および第II相部分では、患者は、治療前および治療中の少なくとも1つの時点で、腫瘍病変の新たに得られたコアまたは切除生検から組織を提供することをいとわない必要があります。 相関生検は、研究のフェーズ I 部分では任意です。 新たに得られたものは、全身療法の介入なしに、1日目の治療開始の最大6週間（42日）前に得られた標本として定義されます。
12. 治療開始から 10 日以内に、被験者は次のように定義された適切な臓器機能を示さなければなりません。 血小板は、uL あたり >/=100,000 でなければなりません。 -ヘモグロビンは、評価から7日以内に、輸血またはEPO依存なしで、1デシリットルあたり9グラム以上、または1リットルあたり5.6ミリモル以上でなければなりません。 -血清クレアチニンは、正常値の上限（ULN）の </= 1.0 倍である必要があります。または、機関の基準に従って測定または計算されたクレアチニンクリアランス（クレアチニンまたは CrCl の代わりに糸球体濾過率（GFR）を使用することもできます）>/= 60 である必要があります。ミリリットル/分または尿ディップスティックによるタンパク尿は </= 1+ でなければなりません。 -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、ULNの</= 2.5倍である必要があります。または、肝転移のある被験者の場合、それぞれがULNの</= 5倍である必要があります。 アルカリホスファターゼ (ALP) は、ULN の </= 2 倍でなければなりません。 血清
13. 続き#12 総ビリルビンは、ギルバート病の患者を除き、1 デシリットルあたり </= 2.0 ミリグラムでなければなりません。 総ビリルビンレベルが正常上限の 1.5 倍を超える被験者の場合、直接ビリルビンは </= 正常上限でなければなりません。 アルブミンは >/= 2.5 グラム/デシリットルでなければなりません。 -左心室駆出率 (LVEF) は、心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート取得 (MUGA) スキャンで >/= 50% でな​​ければなりません。 プロトロンビン時間（PT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、国際正規化比（INR）は通常の上限の </= 1.5 倍でなければなりません。活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) は、PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、正常の上限の </= 1.5 倍でなければなりません。 血清リン酸塩は正常範囲内でなければなりません。 血清カルシウムは正常範囲内でなければなりません
14. -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
15. -出産の可能性のある女性被験者は、研究の過程で適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります 治験薬の最後の投与から4か月後。 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。
16. -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、スクリーニング時から研究治療の最後の投与後3か月まで、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

1. 以下のように、自己免疫疾患の病歴または活動性のある患者は除外されます。 ]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[例えば、ウェゲナー肉芽腫症])。 自己免疫起源と考えられる運動神経障害（例えば、ギランバレー症候群および重症筋無力症）の患者は除外されます。 自己免疫性甲状腺炎の既往歴のある患者は、現在の甲状腺障害が治療され、代替療法または他の薬物療法で安定している場合に適格です。
2. 活動性の感染症または深刻な一般的な病状 (活動性の心筋梗塞 (MI)、脳血管障害 (CVA)、または呼吸不全など) がある。
3. -以前の抗がん療法または登録時に以前に投与された薬剤からの未解決>グレード1の毒性（CTCAE 4.0あたり）、脱毛症、グレード2の貧血（ヘモグロビンが> 9グラム/デシリットル（g / dL）の場合）注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
4. -臨床的に重大な胃腸（GI）の異常、または吸収不良症候群または胃または小腸の大部分の大幅な切除などの吸収を変化させる可能性のあるその他の状態の存在。
5. -活動性の消化性潰瘍疾患または腹腔瘻、GI穿孔、または登録前28日以内の腹腔内膿瘍の病歴
6. -登録前28日以内の以前の大手術。
7. -重度または制御されていない全身性疾患の証拠（例：不安定または代償性のない呼吸器、肝臓、腎臓または心臓の疾患）。
8. -QTc>450ミリ秒（ミリ秒）またはQTc>480ミリ秒（バンドルブランチブロック（BBB）の被験者の場合）注：QTcは、バゼットの式（QTcB）、フリデリシアの式（QTcF）、および/または別の方法、機械読み取りまたは手動での過剰読み取り。 個々の被験者の適格性と中止を決定するために使用される特定の式は、研究の開始前に決定する必要があります。 言い換えれば、個々の被験者のQTcを計算するためにいくつかの異なる公式を使用することはできず、次に被験者を試験に含めるか中止するために使用される最低QTc値. データ分析の目的で QTcF が使用されます。
9. -次のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠： -2度（タイプII）または3度の房室ブロックを含む臨床的に重要な心電図（ECG）異常 -心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術の病歴、 -登録前の過去6か月以内のステント留置術、またはバイパス移植 -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されたクラスIIIまたはIVの心不全 -左心室駆出率（LVEF）が50％未満 -既知の心臓転移。
10. -制御不良の高血圧（約2分間隔での3回の測定の平均に基づいて、>/= 150ミリメートル水銀（mmHg）の収縮期血圧[SBP]または> 100mmHgの拡張期血圧[DBP]として定義されます）注： -降圧薬の開始または調整は、登録の30日以上前に行われた場合に許可されます。
11. -先天性血小板機能障害の病歴（例、Bernard-Soulier症候群、Chediak-Higashi症候群、Glanzmann thrombasthenia、貯蔵プール障害）
12. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内。 注: 補充用ステロイド (10 mg プレドニゾンに相当) は許可されています。
13. 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
14. -ペンブロリズマブまたはGSK2636771または賦形剤に対する過敏症。
15. -進行中または積極的な治療が必要な既知の以前または追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌または治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
16. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与の少なくとも2週間前のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
17. -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴があります。
18. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
19. -登録医師またはPIの意見で、試験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
20. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV 1/2抗体）の既知の病歴または陽性検査があります。 スクリーニング時のテストは必要ありません。
21. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在、陽性のC型肝炎抗体検査結果、または肝炎の病歴。
22. -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種しました。
23. -禁止されている薬物の研究中の現在の使用または予想される要件。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。