Studie van de selectieve PI3K-bèta-remmer GSK2636771 in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd melanoom en PTEN-verlies

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
2. >/= 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Bewijs van PTEN-verlies in tumoren door IHC of moleculaire analyse.
4. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
5. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Patiënten met inoperabele stadium III tot en met stadium IV gemetastaseerde kanker die geen volledige of gedeeltelijke respons hebben bereikt na 6 maanden therapie of die progressie hebben gemaakt op PD-L1 of PD-1 gerichte therapie inclusief combinaties. De geschiktheid voor het Fase II-gedeelte wordt beperkt tot patiënten met gemetastaseerd melanoom.
7. In fase I mogen patiënten meer dan drie eerdere systemische therapeutische regimes hebben. Patiënten die zijn ingeschreven voor fase II, mogen niet meer dan drie eerdere systemische therapeutische regimes hebben gehad voor inoperabele stadium III of stadium IV gemetastaseerde kanker. Dit omvat chemotherapie, biologische therapie, biochemotherapie of onderzoeksbehandeling. Dit geldt niet voor therapieën die in de adjuvante setting worden gegeven.
8. Een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
9. Binnen 28 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen chemotherapeuticum, biologisch middel, onderzoeksmiddel of bestralingstherapie hebben gekregen of een hulpmiddel voor onderzoek hebben gebruikt.
10. In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
11. Voor de dosisuitbreidings- en fase II-gedeelten van het onderzoek moeten patiënten bereid zijn om weefsel van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie af te leveren vóór en op ten minste één tijdstip tijdens de therapie. Correlatieve biopsieën zijn optioneel in het fase I-gedeelte van de studie. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 is verkregen zonder tussenkomst van systemische therapie.
12. Binnen 10 dagen na de start van de behandeling moet de proefpersoon blijk geven van een adequate orgaanfunctie, als volgt gedefinieerd: Het absolute aantal neutrofielen moet >/= 1500 per microliter (uL) zijn. Bloedplaatjes moeten >/= 100.000 per uL zijn. Hemoglobine moet >/= 9 gram per deciliter of >/= 5,6 millimol per liter zijn zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid binnen 7 dagen na beoordeling. Serumcreatinine moet </= 1,0 keer de bovengrens van normaal (ULN) zijn OF gemeten of berekende creatinineklaring volgens institutionele standaard (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) moet >/= 60 zijn milliliter per minuut OF proteïnurie door urinepeilstok moet </= 1+ zijn. Aspartaataminotransferase (AST) EN alanineaminotransferase (ALT) moeten </= 2,5 keer de ULN zijn OF elk moeten </= 5 keer de ULN zijn voor proefpersonen met levermetastasen. Alkalische fosfatase (ALP) moet </= 2 keer de ULN zijn. Serum
13. Cont#12 totaal bilirubine moet </= 2,0 milligram per deciliter zijn, behalve bij patiënten met de ziekte van Gilbert. Direct bilirubine moet </= de bovengrens van normaal zijn voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 maal de bovengrens van normaal. Albumine moet >/= 2,5 gram per deciliter zijn. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) moet >/= 50% zijn op basis van echocardiogram (ECHO) of Multigated Acquisition (MUGA)-scan. De International Normalized Ratio (INR) moet </= 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde zijn, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt. De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet </= 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde zijn, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt. Serumfosfaat moet binnen de normale limiet zijn. Serumcalcium moet binnen de normale limiet zijn
14. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
15. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot en met 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
16. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van de screening tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten worden als volgt uitgesloten als ze een voorgeschiedenis van of een actieve auto-immuunziekte hebben: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen worden uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. ], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]). Patiënten met motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat ze auto-immuun zijn (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis) zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune thyroïditis komen in aanmerking als hun huidige schildklieraandoening wordt behandeld en stabiel is met vervangende of andere medische therapie.
2. Heeft actieve infecties of ernstige algemene medische aandoeningen (zoals een actief myocardinfarct (MI), cerebrovasculair accident (CVA) of respiratoire insufficiëntie).
3. Elke onopgeloste > Graad 1 toxiciteit (volgens CTCAE 4.0) van eerdere antikankertherapie of eerder toegediend middel op het moment van inschrijving, behalve alopecia, Graad 2 anemie (als hemoglobine >9 gram per deciliter (g/dl) is) Opmerking : Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
4. Aanwezigheid van een klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijking of andere aandoening(en) die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of een aanzienlijk deel van de dunne darm.
5. Actieve maagzweer of voorgeschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
6. Eerdere grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
7. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte).
8. Heeft een QTc >450 milliseconden (msec) of QTc >480 msec voor proefpersonen met bundeltakblok (BBB) ​​OPMERKINGEN: De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazett (QTcB), de formule van Fridericia (QTcF), en/ of een andere methode, machinaal gelezen of handmatig overgelezen. De specifieke formule die zal worden gebruikt om te bepalen of een individuele proefpersoon in aanmerking komt voor of moet worden stopgezet, moet worden bepaald voordat met het onderzoek wordt begonnen. Met andere woorden, verschillende formules kunnen niet worden gebruikt om de QTc voor een individuele proefpersoon te berekenen en vervolgens de laagste QTc-waarde te gebruiken om de proefpersoon in het onderzoek op te nemen of te beëindigen. Voor data-analyse zal QTcF worden gebruikt.
9. Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: - Klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok - Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acuut coronair syndroom (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek, stenting of bypass-transplantatie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving - Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA) - Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager dan 50% - Bekende cardiale metastasen.
10. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [SBP] van >/= 150 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk [DBP] van >100 mmHg gebaseerd op een gemiddelde van drie metingen met tussenpozen van ongeveer 2 minuten) OPMERKING: Starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​als dit dertig of meer dagen voorafgaand aan de inschrijving is gedaan.
11. Voorgeschiedenis van congenitaal defect van de bloedplaatjesfunctie (bijv. Bernard-Soulier-syndroom, Chediak-Higashi-syndroom, Glanzmann-trombasthenie, opslagpooldefect)
12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. OPMERKING: Vervangingsdosis steroïden (overeenkomend met 10 mg prednison) is toegestaan.
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
14. Overgevoeligheid voor Pembrolizumab of GSK2636771 of hulpstoffen.
15. Heeft een bekende eerdere of aanvullende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
16. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
17. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
18. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
19. Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die naar de mening van de registrerende arts of PI de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
20. Heeft een bekende geschiedenis of positieve test voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Testen op het moment van Screening is niet vereist.
21. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat op het moment van screening of een voorgeschiedenis van hepatitis.
22. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.
23. Huidig ​​gebruik van of verwachte behoefte tijdens de studie van verboden medicatie(s). Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.