AFPᶜ³³²T dans Advanced HCC
Un essai clinique ouvert de phase I évaluant l'innocuité et l'activité anti-tumorale des lymphocytes T autologues exprimant des TCR améliorés spécifiques de l'alpha-fœtoprotéine (AFPᶜ³³²T) chez des sujets HLA-A2 positifs atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou d'autres types de tumeurs exprimant l'AFP
Cette première étude sur l'homme est destinée aux hommes et aux femmes âgés de 18 à 75 ans atteints d'un cancer du foie avancé qui s'est développé ou réapparu après avoir été traité ou d'une autre tumeur exprimant l'AFP. Ceux qui n'ont pas toléré ou refusé d'autres thérapies peuvent également participer. Le but de cette étude est de tester l'innocuité des lymphocytes T génétiquement modifiés qui ciblent l'alpha-foetoprotéine (AFP) et de découvrir quels effets, le cas échéant, ils ont chez les sujets atteints d'un cancer du foie ou d'autres types de tumeurs exprimant l'AFP. Cette étude est destinée aux sujets dont le test sanguin est positif pour le groupe HLA-A * 02 P approprié et qui ont une protéine AFP adéquate dans le sang ou la tumeur, et dont le tissu hépatique non cancéreux contient très peu de protéine AFP (foie uniquement).
L'étude prendra les cellules T du sujet, qui sont un type naturel de cellule immunitaire dans le sang, et les enverra à un laboratoire pour être modifiées. Les lymphocytes T modifiés utilisés dans cette étude seront les propres lymphocytes T du sujet qui ont été génétiquement modifiés dans le but d'attaquer et de détruire les cellules cancéreuses.
La fabrication des lymphocytes T prend environ 1 mois. Les lymphocytes T seront restitués au sujet par perfusion intraveineuse après 3 jours de chimiothérapie. L'étude évaluera trois niveaux de dose cellulaire différents afin de déterminer la dose cellulaire cible. Une fois la dose de cellules cibles déterminée, des sujets supplémentaires seront recrutés pour tester davantage l'innocuité et les effets à cette dose de cellules.
Les sujets seront hospitalisés pendant au moins 1 semaine après avoir reçu leurs lymphocytes T, puis revus fréquemment par le médecin de l'étude pendant les 6 prochains mois. Après cela, les sujets seront vus tous les trois mois. Si les sujets ont une progression de la maladie ou se retirent de l'étude, ils seront alors inscrits dans un suivi à long terme pour la surveillance de la sécurité. Dans le cadre d'un suivi à long terme, les sujets seront vus tous les 6 mois par leur médecin de l'étude pendant les 5 premières années après la perfusion de lymphocytes T et annuellement pendant les 10 années suivantes.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Barcelona, Espagne, 08036
- University Hospital of Barcelona
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Pamplona, Espagne, 31008
- University Hospital of Navarra
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Marseille Cedex, France
- Paoli Calmettes Institute
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Rennes, France
- Centre Eugène Marquis
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Villejuif, France
- Institute Gustave Roussy
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Glasgow, Royaume-Uni
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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London, Royaume-Uni, SE1 9RT
- Guy's Hospital
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London, Royaume-Uni, W1T7HA
- NIHR UCLH Clinical Research
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Manchester, Royaume-Uni, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85054
- Mayo Clinic Arizona
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- UCLA
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Los Angeles, California, États-Unis, 90033
- USC/Norris Comprehensive Cancer Center
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Winship Cancer Institute - Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21201
- University of Maryland, Greenebaum Cancer Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic Clinical Trial Referral Office
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University - School of Medicine
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- MD Anderson Cancer Center
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Centre
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Seattle, Washington, États-Unis, 98109
- SCCA Immunotherapy Trials Intake
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion clés :
- Le sujet a ≥ 18 ans et ≤ 75 ans et a volontairement accepté de participer en donnant un consentement éclairé écrit conformément aux directives ICH GCP et aux réglementations locales applicables.
- CHC histologiquement confirmé, non susceptible de greffe, résection. Les sujets peuvent suivre une thérapie loco-régionale après l'inscription, mais pas au moment de la lymphodéplétion. Ou Diagnostic histologiquement confirmé d'une autre tumeur exprimant l'AFP (par ex. cholangiocarcinome).
- Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 avant la lymphodéplétion.
- Maladie évolutive suivant ou intolérant ou refusant la thérapie systémique standard de soins avant la lymphodéplétion.
- Positif pour tout allèle du groupe A*02:01 P.
a) Groupe 1, 2, 3, (HCC) Les sujets seront éligibles pour l'inscription s'ils répondent à l'un de ces critères d'expression AFP :
- L'expression d'AFP ≥1+ dans ≥20 % des cellules tumorales par immunohistochimie et leur tissu hépatique non cancéreux a ≤5 % de cellules colorées pour l'AFP à n'importe quelle intensité par immunohistochimie.
- Niveaux sériques d'AFP ≥ 100 ng/mL et leur tissu hépatique non cancéreux contient ≤ 5 % de cellules colorées pour l'AFP à n'importe quelle intensité par immunohistochimie.
6. b) Groupe 4 (autres types de tumeurs exprimant l'AFP) Les sujets seront éligibles pour l'inscription s'ils répondent à l'un de ces critères d'expression de l'AFP :
o Niveaux sériques d'AFP ≥ 100 ng/mL et leur tissu hépatique non cancéreux (le cas échéant) contient ≤ 5 % de cellules colorées pour l'AFP à n'importe quelle intensité par immunohistochimie.
7. Espérance de vie > 4 mois 8. Score de Child-Pugh ≤ 6 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 10. Le sujet doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole.
Critères d'exclusion clés :
- Positif pour l'un des allèles HLA-A*02 autre que HLA-A*02:01 groupe P, HLA-A*02:03 groupe P ou allèles nuls ou positif pour les allèles suivants : HLA-C*04:04 ou HLA-B*51:03.
- Transplantation hépatique antérieure
Reçu ce qui suit avant la leucaphérèse :
- Chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie et thérapie biologique dans les 3 semaines
- Corticostéroïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines. REMARQUE : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques n'est pas exclusive
- Sorafenib/Regorafenib/Lenvatinib dans la semaine
- Cabozantinib dans les 2 semaines
- La durée des intervalles sans traitement pour tout autre traitement anticancéreux doit être discutée avec le médecin de l'étude Adaptimmune.
Reçu ce qui suit avant la chimiothérapie lymphodéplétive :
- Chimiothérapie cytotoxique ou thérapie loco-régionale dans les 3 semaines, radiothérapie dirigée vers le foie dans les 3 mois.
- Corticostéroïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines. REMARQUE : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques n'est pas exclusive
- Radiothérapie palliative dirigée sur les os/tissus mous dans les 4 semaines.
- Traitement expérimental ou essai clinique dans les 4 semaines.
- Sorafenib/Regorafenib/Lenvatinib dans la semaine.
- Cabozantinib dans les 2 semaines
- Immunothérapie antérieure dirigée contre le cancer dans les 4 semaines, y compris les anticorps monoclonaux contre le récepteur ou le ligand PD-1.
- Utilisation d'un vaccin expérimental dans les 2 mois en l'absence de réponse tumorale. Le sujet doit être exclu si sa maladie répond à un vaccin expérimental administré dans les 6 mois
- Toute thérapie génique antérieure utilisant un vecteur intégré
- La durée des intervalles sans traitement pour tout autre traitement anticancéreux doit être discutée avec le médecin de l'étude Adaptimmune.
- Toxicité persistante d'un traitement anticancéreux antérieur de grade ≥ 2 (à l'exception des toxicités non cliniquement significatives, par exemple, alopécie, vitiligo). Les sujets présentant des toxicités de grade 2 jugées stables ou irréversibles (par ex. neuropathie périphérique) peuvent être inscrits au cas par cas avec consultation et accord préalables avec le médecin commanditaire de l'étude.
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion ; les sujets doivent avoir été complètement récupérés de toute toxicité liée à la chirurgie.
- Saignement ≥ Grade 2 au cours des 3 derniers mois précédant la lymphodéplétion
- Anticoagulation thérapeutique depuis la lymphodéplétion jusqu'à la récupération de la numération plaquettaire (héparine prophylactique autorisée)
- Ascite cliniquement ou radiographiquement détectable (au-delà des traces/bord de l'ascite) ou ascite nécessitant des médicaments
- Encéphalopathie hépatique cliniquement détectable ou encéphalopathie hépatique nécessitant des médicaments
Hépatite virale active Sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B non sous traitement antiviral/prophylaxie ou sujets avec ADN détectable de l'hépatite B
- Les sujets atteints d'hépatite B résolue (antigène de surface négatif, anticorps de base positif) ou chronique stable (antigène de surface positif) sous traitement antiviral/prophylaxie avec des niveaux d'ADN ≤ 100 UI/mL sont autorisés à surveiller l'ADN du VHB après le traitement
- Les sujets atteints d'hépatite C sont autorisés à condition qu'ils répondent à tous les autres critères d'éligibilité
- Sérologie positive pour le VIH
- Sérologie positive pour HTLV 1 ou 2
- Antécédents de maladie auto-immune ou à médiation immunitaire grave chronique ou récurrente (au cours de la dernière année) nécessitant des stéroïdes ou d'autres traitements immunosuppresseurs. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite auto-immune idiopathique sont exclus. Les sujets qui ont présenté une hépatite pendant le traitement avec des anticorps inhibant les points de contrôle ne sont pas exclus.
- Le sujet a des métastases cérébrales.
- Autre tumeur maligne active en plus du CHC ou d'autres types de tumeurs éligibles exprimant l'AFP dans les 3 ans.
- Électrocardiogramme (ECG) montrant une anomalie cliniquement significative lors du dépistage ou montrant un intervalle QTc ≥ 450 msec chez les hommes et ≥ 470 msec chez les femmes (≥ 480 msec pour les sujets avec bloc de branche (BBB) sur des ECG consécutifs).
- Infection bactérienne ou opportuniste dans les 3 mois suivant le traitement (infection des voies respiratoires supérieures et infection urinaire non compliquée autorisée)
Maladie intercurrente non contrôlée considérée par l'investigateur comme ajoutant un risque appréciable à la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :
- Maladie cardiaque cliniquement significative définie par la CHF New York Heart Association (NYHA) > Classe 1 ; arythmie cliniquement significative non contrôlée au cours des 6 derniers mois ; Syndrome coronarien aigu (SCA) (angine ou infarctus du myocarde) au cours des 6 derniers mois.
- Maladie pulmonaire dépendante de l'oxygène.
- Maladie psychiatrique / situations sociales cliniquement significatives qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie du système nerveux central ; accident ischémique transitoire (AIT) ou déficit neurologique ischémique réversible (RIND) au cours des 6 derniers mois.
- Enceinte ou allaitante
- Dépendance à l'alcool ou aux drogues illicites
- Contre-indication connue au cyclophosphamide, à la fludarabine, au mesna, au G-CSF ou à d'autres agents associés au traitement de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules T AFPᶜ³³² autologues génétiquement modifiées
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Infusion de cellules AFPᶜ³³²T autologues génétiquement modifiées
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets présentant une toxicité limitant la dose (DLT) et des événements indésirables (EI) et détermination de la plage de doses optimalement tolérées, y compris les événements indésirables graves (SAE).
Délai: 2 années
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Déterminer si le traitement avec des lymphocytes T génétiquement modifiés autologues (AFPᶜ³³²T) est sûr et tolérable en évaluant les DLT, les EI, y compris les EIG ; évaluations de laboratoire, y compris la chimie, l'hématologie, la coagulation, les évaluations cardiaques, y compris l'ECG, et la troponine cardiaque
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2 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Proportion de sujets avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) confirmée
Délai: 2 années
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Évaluation de l'efficacité du traitement par l'évaluation du taux de réponse globale selon RECIST v1.1
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2 années
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Intervalle entre la date de la première dose de perfusion de lymphocytes T et la première preuve documentée de RC ou de RP
Délai: 2 années
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Évaluation de l'efficacité du traitement par l'évaluation du délai de première réponse
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2 années
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Intervalle entre la date de la première preuve documentée de RC ou de RP et la première progression documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause
Délai: 2 années
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Evaluation de l'efficacité du traitement par appréciation de la durée de la réponse
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2 années
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Intervalle entre la date de la première preuve documentée de DS et la première progression documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause
Délai: 2 années
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Évaluation de l'efficacité du traitement par l'évaluation de la durée de la maladie stable
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2 années
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Intervalle entre la date de la première perfusion de lymphocytes T et la première date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause
Délai: 2 années
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Evaluation de l'efficacité du traitement par évaluation de la survie sans progression
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2 années
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Intervalle entre la date de la première perfusion de lymphocytes T et la date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause
Délai: 2 années
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Evaluation de l'efficacité du traitement par évaluation de la survie globale
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2 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Richard S Finn, MD, University of California, Los Angeles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ADP-0033-001
- 2017-000778-12 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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