Traitement préopératoire pour les patients atteints d'un cancer du pancréas non traité

La thérapie néoadjuvante est devenue le traitement consensuel pour les personnes atteintes d'une maladie non résécable localement avancée et d'une maladie limite résécable. Les schémas thérapeutiques typiques utilisent ceux qui sont utilisés dans le cadre métastatique du cancer du pancréas, tels que FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotécan et oxaliplatine) et la protéine de paclitaxel liée plus la gemcitabine. Actuellement, la recommandation d'utiliser un traitement néoadjuvant pour le cancer du pancréas potentiellement résécable a suscité une controverse. Cependant, une étude récente a publié une analyse d'individus atteints d'un cancer du pancréas potentiellement résécable et a montré une survie globale médiane de 31,5 mois avec 44,9 mois pour les 60 individus qui ont subi un traitement néoadjuvant et une résection contre 8,1 mois pour les 9 patients qui n'ont pas été réséqués. Une autre étude a examiné l'utilisation du nab-paclitaxel, de la gemcitabine, de la capécitabine et du cisplatine (régime PAXG) chez des personnes atteintes d'un cancer du pancréas non résécable ou à la limite de la résécabilité. Une réponse partielle a été observée chez 67 % des patients ainsi qu'une survie sans progression à 6 mois de 96 %. En outre, une étude récente examinant des patients atteints d'un cancer du pancréas de stade I ou de stade II qui ont reçu soit un traitement néoadjuvant suivi d'une résection, soit ceux qui ont reçu une résection initiale a été rapportée. Chez ceux recevant un traitement néoadjuvant, la survie globale était de 26 mois contre 21 mois. Le traitement néoadjuvant, par opposition au traitement adjuvant, augmente potentiellement la quantité d'exposition du médicament à la tumeur. Il permet l'achèvement du traitement avant la chirurgie pour éviter l'abandon du patient en raison d'une complication périopératoire. La thérapie néoadjuvante agit également comme un outil de sélection des candidats chirurgicaux optimaux en identifiant la biologie tumorale agressive avant la chirurgie et donc en sélectionnant ceux qui ne bénéficieront pas de la résection. La radiothérapie peut également être utilisée dans le cadre néoadjuvant comme moyen d'aider au contrôle local et à la survie chez les personnes sans maladie micrométastatique.

La combinaison de nab-paclitaxel (maintenant appelé paclitaxel lié à la protéine) et de gemcitabine a eu une réponse et une survie élevées dans l'étude de phase I et II dans le cancer du pancréas avancé. Dans cette étude de phase I avec expansion à la dose de phase II, 67 pts ont été accumulés. La dose de phase II a été déterminée comme étant hebdomadaire de nab-paclitaxel 125 mg/m2 avec gemcitabine 1000 mg/m2. Le traitement a été bien toléré à la dose de phase II. Pour tous les patients (n = 67), la durée médiane de survie sans progression (SSP) était de 7,1 mois (IC à 95 %, 5,7 à 8,0 mois) et la durée médiane de survie globale (SG) était de 10,3 mois (95 % IC, 8,4 à 13,6 mois). Pour les patients recevant la dose recommandée de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel, la SSP médiane était de 7,9 mois (IC à 95 %, 5,8 à 11,0 mois) et la durée médiane de la SG était de 12,2 mois (IC à 95 %, 8,9 à 17,9 mois) . De plus, la survie à 1 an est rapportée à 48 % à la dose maximale tolérée (DMT) et le taux de réponse globale (ORR) était de 46 % pour tous les patients (n = 67). La combinaison de nab-paclitaxel et de gemcitabine a été généralement bien tolérée et a eu une activité antitumorale importante chez les patients atteints d'un cancer du pancréas, suffisante pour justifier un essai clinique de phase III.

Dans la phase III (étude MPACT, n = 861), les patients ont été randomisés pour recevoir du nab-paclitaxel plus gemcitabine (431 patients) ou de la gemcitabine (430). La médiane de survie globale était de 8,5 mois dans le groupe nab-paclitaxel-gemcitabine contre 6,7 mois dans le groupe gemcitabine (P<0,001). Le taux de survie à un an a été de 35 % dans le groupe nab-paclitaxel-gemcitabine versus 22 % dans le groupe gemcitabine et de 9 % versus 4 % à 2 ans. La SSP médiane était de 5,5 mois dans le groupe nab-paclitaxel-gemcitabine, contre 3,7 mois dans le groupe gemcitabine (P<0,001) ; le taux de réponse selon la revue indépendante était de 23 % contre 7 % dans les deux groupes (P<0,001). Les événements indésirables étaient tolérables avec des événements de grade > 3 de neutropénie (38 % dans le groupe nab-paclitaxel-gemcitabine vs 27 % dans le groupe gemcitabine), de fatigue (17 % vs 7 %) et de neuropathie (17 % vs 1 %) et neutropénie fébrile (3 % versus 1 %). Sur la base des résultats de cette étude, le nab-paclitaxel plus gemcitabine est un traitement approuvé par la FDA pour le cancer du pancréas.

S'appuyant sur la conception et les mécanismes d'action de l'association nab-paclitaxel et gemcitabine, un protocole antérieur introduisant un troisième agent cytotoxique, le cisplatine, a été ajouté à ce doublet. La justification de l'ajout de cisplatine au nab-paclitaxel et à la gemcitabine était que dans une étude portant sur 1 029 patients dont les tumeurs cancéreuses du pancréas avaient été envoyées pour un profilage moléculaire, 57 % de ces tumeurs étaient négatives pour ERCC1, indiquant une sensibilité à un agent antitumoral à base de platine. En plus de ce qui précède, dans notre analyse de séquençage du génome entier/transcriptome, nous avons constaté que les voies de réparation anormales étaient une caractéristique de tous les cancers du pancréas qui ont été séquencés. Le cisplatine empêche la réparation de l'ADN cellulaire en se liant à l'ADN et en provoquant sa réticulation, déclenchant l'apoptose. Le cisplatine a été utilisé dans d'autres schémas thérapeutiques combinés pour traiter les patients atteints de PDA. Par exemple, le schéma cisplatine, épirubicine, 5-fluorouracile et gemcitabine (PEFG) avait un profil de toxicité acceptable et était associé à un taux de réponse partielle de 24 %, à une survie sans progression (SSP) de 5 mois et à une survie globale de 8,3 mois en deuxième intention. thérapie.

Avant 2015, il n'y avait aucun rapport documenté sur la combinaison de cisplatine avec la protéine de paclitaxel liée et la gemcitabine dans le traitement de tout cancer humain. Cependant, le cisplatine avait été associé au paclitaxel et à la gemcitabine dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique et avait montré une activité antitumorale substantielle avec un profil de sécurité acceptable. Dans cette étude de phase I-II portant sur 65 patients atteints d'un CPNPC avancé, le taux de réponse global était de 57 %. L'étude néoadjuvante susmentionnée menée par Reni a également utilisé du cisplatine avec du paclitaxel lié à l'albumine ainsi que de la gemcitabine et de la capécitabine.

Plus récemment, des données scientifiques encore plus convaincantes ont indiqué qu'il fallait considérer la réparation de l'ADN comme un talon d'Achille dans le cancer du pancréas. Une équipe dirigée par l'infirmière praticienne Gayle Jameson a récemment rendu compte de l'essai de phase Ib/II de la combinaison de paclitaxel lié aux protéines plus gemcitabine plus cisplatine. Chez 24 patients évaluables atteints d'un cancer du pancréas de stade IV, ils ont signalé un taux de réponse de 71 % (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP)) ainsi qu'un taux de contrôle de la maladie de 88 % (RC + RP + maladie stable (SD) à 9 semaines ). L'utilisation de cette thérapie hautement active dans le cadre néoadjuvant peut conduire à une amélioration supplémentaire de la survie globale et de la survie sans progression chez les patients atteints d'un cancer du pancréas.

Plus récemment, le travail spectaculaire des chercheurs a éveillé le monde de la recherche sur le cancer du pancréas à la possibilité que la vitamine D puisse jouer un rôle important dans la normalisation du microenvironnement tumoral d'un environnement immunologiquement favorable (à la tumeur) à un environnement immunologiquement hostile (par ex. diminution de l'IL6, diminution de la CXCL12, etc.). De plus, l'analogue de la vitamine D a diminué la production de collagène, diminué les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) et diminué les lymphocytes T régulateurs. Dans un essai néoadjuvant en cours utilisant la gemcitabine et la protéine de paclitaxel liées au paricalcitol par rapport à la gemcitabine et la protéine de paclitaxel liées, une modulation du microenvironnement tumoral a été observée, y compris une plus grande infiltration de lymphocytes CD3 positifs. Par conséquent, un essai utilisant la gemcitabine, le paclitaxel lié à la protéine, le cisplatine et le paricalcitol pourrait donner des résultats prometteurs dans le cadre néoadjuvant.