未经治疗的胰腺癌患者的术前治疗

新辅助治疗已成为局部晚期不可切除疾病和临界可切除疾病患者的共识治疗。 典型的方案使用那些在胰腺癌转移环境中使用的方案，例如 FOLFIRINOX（5-FU、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂）和紫杉醇蛋白结合加吉西他滨。 目前，对可能可切除的胰腺癌进行新辅助治疗的建议一直存在争议。 然而，最近的一项研究发表了对可能可切除的胰腺癌患者的分析，结果显示，60 名接受新辅助治疗和切除术的患者的中位总生存期为 31.5 个月，其中 44.9 个月，而 9 名未接受切除术的患者为 8.1 个月。 另一项研究检查了白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨和顺铂（PAXG 方案）在不可切除或临界可切除胰腺癌患者中的应用。 67% 的患者出现部分缓解，6 个月无进展生存率为 96%。 此外，最近的一项研究报告了 I 期或 II 期胰腺癌患者接受新辅助治疗后切除或接受前期切除的患者。 在接受新辅助治疗的患者中，总生存期分别为 26 个月和 21 个月。 与辅助治疗相反，新辅助治疗可能会增加药物对肿瘤的暴露量。 它允许在手术前完成治疗，以防止患者因围手术期并发症而退出。 新辅助治疗还可以作为最佳手术候选人的选择工具，通过在手术前识别侵袭性肿瘤生物学，从而选出那些不会从切除术中获益的人。 放射治疗也可用于新辅助治疗，作为帮助没有微转移性疾病的个体进行局部控制和生存的一种手段。

nab-紫杉醇（现在称为紫杉醇蛋白结合）和吉西他滨的组合在晚期胰腺癌的 I 期和 II 期研究中具有很高的反应和存活率。 在这个以 II 期剂量扩展的 I 期研究中，累计了 67 名患者。 II 期剂量确定为每周 125 mg/m2 白蛋白结合型紫杉醇和 1000 mg/m2 吉西他滨。 II 期剂量的治疗耐受性良好。 对于所有患者 (n=67)，无进展生存期 (PFS) 的中位时间为 7.1 个月（95%CI，5.7 至 8.0 个月），总生存期 (OS) 的中位时间为 10.3 个月 (95%置信区间，8.4 至 13.6 个月）。 对于接受推荐剂量 125 mg/m2 白蛋白结合型紫杉醇的患者，中位 PFS 为 7.9 个月（95% CI，5.8 至 11.0 个月），中位 OS 时间为 12.2 个月（95% CI，8.9 至 17.9 个月） . 此外，据报道，在最大耐受剂量 (MTD) 下，1 年生存率为 48%，所有患者 (n=67) 的总缓解率 (ORR) 为 46%。 白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的组合在胰腺癌患者中普遍耐受良好并且具有显着的抗肿瘤活性，足以保证进行 III 期临床试验。

在 III 期（MPACT 研究，n=861）中，患者被随机分配到白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨（431 名患者）或吉西他滨（430 名）组。 nab-紫杉醇-吉西他滨组的中位总生存期为 8.5 个月，而吉西他滨组为 6.7 个月 (P<0.001)。 nab-紫杉醇-吉西他滨组的一年生存率为 35%，吉西他滨组为 22%，2 年生存率为 9% 和 4%。 nab-紫杉醇-吉西他滨组的中位 PFS 为 5.5 个月，而吉西他滨组为 3.7 个月 (P<0.001)；根据独立审查，两组的反应率为 23% 和 7% (P<0.001)。 不良事件是可以容忍的，其中有 > 3 级的中性粒细胞减少事件（白蛋白结合型紫杉醇-吉西他滨组 38% vs. 吉西他滨组 27%）、疲劳（17% vs. 7%）和神经病变（17% vs. 1） %) 和发热性中性粒细胞减少症（3% 对 1%）。 根据这项研究的结果，白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨是 FDA 批准的胰腺癌治疗方案。

基于 nab-紫杉醇和吉西他滨组合的设计和作用机制，先前的方案引入了第三种细胞毒性剂顺铂，并被添加到该双联体中。 将顺铂添加到白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的基本原理是，在一项对 1,029 名胰腺癌患者进行分子谱分析的研究中，这些肿瘤中有 57% 的 ERCC1 呈阴性，表明对铂类抗肿瘤药物敏感。 除此之外，在我们的全基因组/转录组测序分析中，我们发现异常修复途径是所有测序的胰腺癌的一个特征。 顺铂通过结合并引起 DNA 交联、引发细胞凋亡来阻止细胞 DNA 修复。 顺铂已用于其他联合方案以治疗 PDA 患者。 例如，顺铂、表柔比星、5-氟尿嘧啶和吉西他滨 (PEFG) 方案具有可接受的毒性特征，作为二线疗法与 24% 的部分缓解率、5 个月的无进展生存期 (PFS) 和 8.3 个月的总生存期相关治疗。

在 2015 年之前，没有关于顺铂与紫杉醇蛋白结合和吉西他滨联合治疗任何人类癌症的记录报告。 然而，顺铂已与紫杉醇和吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，并显示出显着的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 在那项针对 65 名晚期 NSCLC 患者的 I-II 期研究中，总缓解率为 57%。 上述由 Reni 领导的新辅助研究还使用了顺铂与白蛋白结合的紫杉醇以及吉西他滨和卡培他滨。

最近，更有说服力的科学表明，人们应该将 DNA 修复视为胰腺癌的致命弱点。 由执业护士 Gayle Jameson 领导的团队最近报告了紫杉醇蛋白结合加吉西他滨加顺铂组合的 Ib/II 期试验。 在 24 名可评估的 IV 期胰腺癌患者中，他们报告了 71% 的缓解率（完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR)）以及 88% 的疾病控制率（CR + PR+ 9 周时疾病稳定 (SD) ). 在新辅助治疗中使用这种高效疗法可能会进一步改善胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期。

最近，研究人员的惊人工作唤醒了胰腺癌研究界的可能性，即维生素 D 可能在使肿瘤微环境从免疫友好（对肿瘤）到免疫敌对（例如，肿瘤）正常化方面发挥重要作用。 减少 IL6，减少 CXCL12 等）。 此外，维生素 D 类似物减少了胶原蛋白的产生，减少了髓源性抑制细胞 (MDSC) 并减少了调节性 T 细胞。 在一项正在进行的使用吉西他滨和紫杉醇蛋白与帕立骨化醇结合的新辅助试验中，与吉西他滨和紫杉醇蛋白结合相比，已经观察到肿瘤微环境的调节，包括更多的 CD3 阳性淋巴细胞浸润。 因此，一项使用吉西他滨、紫杉醇蛋白结合、顺铂和帕立骨化醇的试验可能在新辅助治疗中产生有希望的结果。