Leczenie przedoperacyjne pacjentów z nieleczonym rakiem trzustki

Terapia neoadjuwantowa stała się konsensusem w leczeniu osób z miejscowo zaawansowaną chorobą nieresekcyjną i chorobą graniczną resekcji. Typowe schematy leczenia wykorzystują schematy stosowane w przypadku raka trzustki z przerzutami, takie jak FOLFIRINOX (5-FU, leukoworyna, irynotekan i oksaliplatyna) oraz paklitaksel związany z białkami plus gemcytabina. Obecnie kontrowersje budzi zalecenie stosowania terapii neoadjuwantowej w potencjalnie resekcyjnym raku trzustki. Jednak w niedawnym badaniu opublikowano analizę osób z potencjalnie resekcyjnym rakiem trzustki i wykazano medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 31,5 miesiąca, z 44,9 miesiąca dla 60 osób, które przeszły terapię neoadiuwantową i resekcję, w porównaniu z 8,1 miesiąca dla 9 pacjentów, którzy nie zostali poddani resekcji. W innym badaniu oceniano stosowanie nab-paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny i cisplatyny (schemat PAXG) u pacjentów z nieresekcyjnym lub granicznym rakiem trzustki. Częściową odpowiedź zaobserwowano u 67% pacjentów, a przeżycie wolne od progresji choroby po 6 miesiącach wyniosło 96%. Ponadto opisano niedawne badanie, w którym oceniano pacjentów z rakiem trzustki w stadium I lub II, którzy otrzymali terapię neoadjuwantową, po której nastąpiła resekcja, lub tych, którzy otrzymali przednią resekcję. U osób otrzymujących terapię neoadjuwantową całkowite przeżycie wyniosło 26 miesięcy w porównaniu z 21 miesiącami. Neoadiuwant, w przeciwieństwie do leczenia adiuwantowego, potencjalnie zwiększa ekspozycję leku na nowotwór. Pozwala to na zakończenie terapii przed operacją, aby zapobiec wypadnięciu pacjenta z powodu powikłań okołooperacyjnych. Terapia neoadiuwantowa działa również jako narzędzie selekcji optymalnych kandydatów do operacji, identyfikując agresywną biologię guza przed operacją, a tym samym wybierając tych, którzy nie odniosą korzyści z resekcji. Radioterapię można również stosować w warunkach neoadjuwantowych jako środek wspomagający miejscową kontrolę i przeżycie u osób bez mikroprzerzutów.

Skojarzenie nab-paklitakselu (obecnie zwanego paklitakselem związanym z białkami) i gemcytabiny wykazało wysoką odpowiedź i przeżycie w badaniu I i II fazy dotyczącym zaawansowanego raka trzustki. W tym badaniu I fazy z rozszerzeniem dawki II fazy uzyskano 67 pkt. Dawkę fazy II ustalono na cotygodniową dawkę nab-paklitakselu 125 mg/m2 z gemcytabiną 1000 mg/m2. Terapia była dobrze tolerowana w dawce fazy II. Dla wszystkich pacjentów (n=67) mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 7,1 miesiąca (95% przedział ufności, od 5,7 do 8,0 miesięcy), a mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 10,3 miesiąca (95% CI CI, 8,4 do 13,6 miesięcy). U pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 125 mg/m2 nab-paklitakselu mediana PFS wyniosła 7,9 miesiąca (95% CI, od 5,8 do 11,0 miesięcy), a mediana czasu OS wyniosła 12,2 miesiąca (95% CI, od 8,9 do 17,9 miesiąca). . Dodatkowo, 1-roczne przeżycie odnotowano na poziomie 48% przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD), a całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 46% dla wszystkich pacjentów (n=67). Połączenie nab-paklitakselu i gemcytabiny było ogólnie dobrze tolerowane i miało znaczną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z rakiem trzustki, wystarczającą do uzasadnienia badania klinicznego III fazy.

W fazie III (badanie MPACT, n=861) pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej nab-paklitaksel z gemcytabiną (431 pacjentów) lub gemcytabiną (430). Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 8,5 miesiąca w grupie nab-paklitaksel-gemcytabina w porównaniu z 6,7 miesiąca w grupie gemcytabiny (P <0,001). Roczny wskaźnik przeżycia wyniósł 35% w grupie nab-paklitaksel-gemcytabina w porównaniu z 22% w grupie otrzymującej gemcytabinę i 9% w porównaniu z 4% po 2 latach. Mediana PFS wyniosła 5,5 miesiąca w grupie nab-paklitaksel-gemcytabina, w porównaniu z 3,7 miesiąca w grupie gemcytabiny (P<0,001); wskaźnik odpowiedzi według niezależnego przeglądu wyniósł 23% w porównaniu z 7% w dwóch grupach (p <0,001). Zdarzenia niepożądane były tolerowane w przypadku neutropenii stopnia > 3 (38% w grupie nab-paklitaksel-gemcytabina vs. 27% w grupie otrzymującej gemcytabinę), zmęczenia (17% vs. 7%) i neuropatii (17% vs. 1 %) i gorączka neutropeniczna (3% w porównaniu z 1%). W oparciu o wyniki tego badania, nab-paklitaksel plus gemcytabina jest zatwierdzonym przez FDA schematem leczenia raka trzustki.

Opierając się na konstrukcji i mechanizmach działania kombinacji nab-paklitakselu i gemcytabiny, do tego dubletu dodano wcześniejszy protokół, w którym wprowadzono trzeci środek cytotoksyczny, cisplatynę. Uzasadnieniem dodania cisplatyny do nab-paklitakselu i gemcytabiny było to, że w badaniu 1029 pacjentów, u których guzy raka trzustki wysłano do profilowania molekularnego, 57% tych guzów było ujemnych pod względem ERCC1, co wskazuje na wrażliwość na platynowy środek przeciwnowotworowy. Oprócz powyższego, w naszej analizie sekwencjonowania całego genomu / transkryptomu odkryliśmy, że nieprawidłowe ścieżki naprawy były cechą wszystkich zsekwencjonowanych raków trzustki. Cisplatyna zapobiega naprawie komórkowego DNA poprzez wiązanie się z DNA i powodowanie sieciowania, wywołując apoptozę. Cisplatynę stosowano w innych schematach skojarzonych w leczeniu pacjentów z PDA. Na przykład schemat cisplatyny, epirubicyny, 5-fluorouracylu i gemcytabiny (PEFG) miał akceptowalny profil toksyczności i był związany z 24% odsetkiem odpowiedzi częściowych, 5-miesięcznym przeżyciem bez progresji choroby (PFS) i 8,3-miesięcznym całkowitym przeżyciem w drugiej linii terapia.

Przed 2015 rokiem nie było udokumentowanych doniesień o połączeniu cisplatyny z paklitakselem związanym z białkami i gemcytabiną w leczeniu jakiegokolwiek raka u ludzi. Jednak cisplatyna była łączona z paklitakselem i gemcytabiną w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) i wykazywała znaczną aktywność przeciwnowotworową przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. W tym badaniu I-II fazy z udziałem 65 pacjentów z zaawansowanym NSCLC ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 57%. We wspomnianym badaniu neoadjuwantowym prowadzonym przez Reniego również stosowano cisplatynę z paklitakselem związanym z albuminami oraz gemcytabinę i kapecytabinę.

Niedawno pojawiły się jeszcze bardziej przekonujące badania naukowe wskazujące, że należy rozważyć naprawę DNA jako piętę achillesową w raku trzustki. Zespół kierowany przez pielęgniarkę Gayle Jameson poinformował niedawno o badaniu fazy Ib/II dotyczącym połączenia paklitakselu związanego z białkami i gemcytabiny z cisplatyną. U 24 ocenianych pacjentów z rakiem trzustki w IV stopniu zaawansowania zgłoszono wskaźnik odpowiedzi na poziomie 71% (odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR)) wraz z 88% wskaźnikiem kontroli choroby (CR + PR + stabilizacja choroby (SD) po 9 tygodniach ). Wykorzystanie tej wysoce aktywnej terapii w warunkach neoadiuwantowych może prowadzić do dalszej poprawy przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z rakiem trzustki.

Ostatnio spektakularne prace naukowców obudziły w świecie badań nad rakiem trzustki możliwość, że witamina D może odgrywać istotną rolę w normalizacji mikrośrodowiska guza z przyjaznego immunologicznie (dla guza) do immunologicznie wrogiego (np. zmniejszona IL6, zmniejszona CXCL12 itp.). Ponadto analog witaminy D zmniejszał produkcję kolagenu, zmniejszał liczbę komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego (MDSC) i zmniejszał liczbę limfocytów T regulujących. W trwającym badaniu neoadiuwantowym, w którym gemcytabina i paklitaksel były związane z parykalcytolem w porównaniu z gemcytabiną i paklitakselem związanym z białkami, zaobserwowano modulację mikrośrodowiska guza, w tym większy naciek limfocytów CD3-dodatnich. Dlatego obiecujące wyniki w leczeniu neoadjuwantowym może przynieść próba z zastosowaniem gemcytabiny, paklitakselu związanego z białkami, cisplatyny i parykalcytolu.