Präoperative Behandlung von Patienten mit unbehandeltem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die neoadjuvante Therapie ist zur Konsensbehandlung für Personen mit lokal fortgeschrittener inoperabler Erkrankung und grenzwertig resektabler Erkrankung geworden. Typische Behandlungsschemata verwenden solche, die bei metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet werden, wie FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin) und proteingebundenes Paclitaxel plus Gemcitabin. Gegenwärtig wird die Empfehlung zum Einsatz einer neoadjuvanten Therapie bei potenziell resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs kontrovers diskutiert. Eine kürzlich veröffentlichte Studie veröffentlichte jedoch eine Analyse von Personen mit potenziell resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs und zeigte ein mittleres Gesamtüberleben von 31,5 Monaten mit 44,9 Monaten für die 60 Personen, die sich einer neoadjuvanten Therapie und Resektion unterzogen, im Vergleich zu 8,1 Monaten für die 9 Patienten, die nicht reseziert wurden. Eine weitere Studie untersuchte die Anwendung von nab-Paclitaxel, Gemcitabin, Capecitabin und Cisplatin (PAXG-Schema) bei Patienten mit inoperablem oder grenzwertig resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ein partielles Ansprechen wurde bei 67 % der Patienten zusammen mit einem progressionsfreien Überleben nach 6 Monaten von 96 % beobachtet. Darüber hinaus wurde über eine kürzlich durchgeführte Studie berichtet, in der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium I oder II untersucht wurden, die entweder eine neoadjuvante Therapie gefolgt von einer Resektion oder eine Upfront-Resektion erhielten. Bei denjenigen, die eine neoadjuvante Therapie erhielten, betrug das Gesamtüberleben 26 Monate im Vergleich zu 21 Monaten. Neoadjuvant erhöht im Gegensatz zu einer adjuvanten Therapie potenziell die Menge der Arzneimittelexposition gegenüber dem Tumor. Es ermöglicht den Abschluss der Therapie vor der Operation, um einen Ausfall des Patienten aufgrund perioperativer Komplikationen zu verhindern. Die neoadjuvante Therapie fungiert auch als Auswahlinstrument für optimale chirurgische Kandidaten, indem sie aggressive Tumorbiologie vor der Operation identifiziert und daher diejenigen auswählt, die von einer Resektion nicht profitieren. Die Strahlentherapie kann auch im neoadjuvanten Setting als Mittel zur Unterstützung der lokalen Kontrolle und des Überlebens bei Personen ohne mikrometastatische Erkrankung eingesetzt werden.

Die Kombination von nab-Paclitaxel (jetzt als Paclitaxel proteingebunden bezeichnet) und Gemcitabin zeigte in der Phase-I- und -II-Studie bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs ein hohes Ansprechen und Überleben. In dieser Phase-I-Studie mit Erweiterung auf die Phase-II-Dosis wurden 67 Patienten angesammelt. Die Phase-II-Dosis wurde auf wöchentlich 125 mg/m2 nab-Paclitaxel mit 1000 mg/m2 Gemcitabin festgelegt. Die Therapie wurde in der Phase-II-Dosis gut vertragen. Bei allen Patienten (n = 67) betrug die mediane Zeit für das progressionsfreie Überleben (PFS) 7,1 Monate (95 % KI, 5,7 bis 8,0 Monate) und die mediane Zeit für das Gesamtüberleben (OS) 10,3 Monate (95 % KI, 8,4 bis 13,6 Monate). Bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 125 mg/m2 nab-Paclitaxel betrug das mediane PFS 7,9 Monate (95 % KI, 5,8 bis 11,0 Monate) und die mediane OS-Zeit 12,2 Monate (95 % KI, 8,9 bis 17,9 Monate). . Darüber hinaus wird das 1-Jahres-Überleben bei der maximal tolerierten Dosis (MTD) mit 48 % angegeben, und die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 46 % für alle Patienten (n = 67). Die Kombination von nab-Paclitaxel und Gemcitabin wurde im Allgemeinen gut vertragen und hatte bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs eine erhebliche Antitumoraktivität, die ausreichte, um eine klinische Phase-III-Studie zu rechtfertigen.

In der Phase-III-Studie (MPACT-Studie, n = 861) wurden die Patienten randomisiert nab-Paclitaxel plus Gemcitabin (431 Patienten) oder Gemcitabin (430) zugeteilt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,5 Monate in der Nab-Paclitaxel-Gemcitabin-Gruppe im Vergleich zu 6,7 Monaten in der Gemcitabin-Gruppe (P < 0,001). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 35 % in der Nab-Paclitaxel-Gemcitabin-Gruppe gegenüber 22 % in der Gemcitabin-Gruppe und 9 % gegenüber 4 % nach 2 Jahren. Das mediane PFS betrug 5,5 Monate in der Nab-Paclitaxel-Gemcitabin-Gruppe im Vergleich zu 3,7 Monaten in der Gemcitabin-Gruppe (P < 0,001); die Rücklaufquote gemäß unabhängiger Überprüfung betrug 23 % gegenüber 7 % in den beiden Gruppen (p < 0,001). Die Nebenwirkungen waren tolerierbar mit Neutropenie > 3 Grad (38 % in der Nab-Paclitaxel-Gemcitabin-Gruppe vs. 27 % in der Gemcitabin-Gruppe), Müdigkeit (17 % vs. 7 %) und Neuropathie (17 % vs. 1 %) und febrile Neutropenie (3 % versus 1 %). Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie ist Nab-Paclitaxel plus Gemcitabin ein von der FDA zugelassenes Regime für Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Aufbauend auf dem Design und den Wirkungsmechanismen der Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin wurde diesem Dublett in einem früheren Protokoll ein drittes zytotoxisches Mittel, Cisplatin, hinzugefügt. Der Grund für die Zugabe von Cisplatin zu nab-Paclitaxel und Gemcitabin war, dass in einer Studie mit 1.029 Patienten, deren Bauchspeicheldrüsenkrebstumoren zur molekularen Profilerstellung eingeschickt wurden, 57 % dieser Tumore negativ für ERCC1 waren, was auf eine Empfindlichkeit gegenüber einem Platin-Antitumormittel hinweist. Zusätzlich zu dem oben Gesagten fanden wir in unserer Analyse der gesamten Genom-/Transkriptom-Sequenzierung heraus, dass abnormale Reparaturwege ein Merkmal aller sequenzierten Bauchspeicheldrüsenkrebsarten waren. Cisplatin verhindert die zelluläre DNA-Reparatur, indem es an die DNA bindet und deren Vernetzung verursacht, wodurch Apoptose ausgelöst wird. Cisplatin wurde in anderen Kombinationstherapien zur Behandlung von Patienten mit PDA eingesetzt. Zum Beispiel hatte das Therapieschema mit Cisplatin, Epirubicin, 5-Fluorouracil und Gemcitabin (PEFG) ein akzeptables Toxizitätsprofil und war mit einer partiellen Ansprechrate von 24 %, einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 5 Monaten und einem Gesamtüberleben von 8,3 Monaten als Zweitlinientherapie verbunden Therapie.

Vor 2015 gab es keine dokumentierten Berichte über die Kombination von Cisplatin mit proteingebundenem Paclitaxel und Gemcitabin bei der Behandlung von Krebs beim Menschen. Cisplatin wurde jedoch mit Paclitaxel und Gemcitabin bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) kombiniert und hatte eine erhebliche Antitumoraktivität mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil gezeigt. In dieser Phase-I-II-Studie mit 65 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC betrug die Gesamtansprechrate 57 %. Die oben erwähnte neoadjuvante Studie unter der Leitung von Reni verwendete auch Cisplatin mit albumingebundenem Paclitaxel zusammen mit Gemcitabin und Capecitabin.

In jüngerer Zeit gab es noch überzeugendere wissenschaftliche Erkenntnisse, die darauf hinweisen, dass man die DNA-Reparatur als Achillesferse bei Bauchspeicheldrüsenkrebs betrachten sollte. Ein Team unter der Leitung der Krankenschwester Gayle Jameson berichtete kürzlich über die Phase-Ib/II-Studie zur Kombination von proteingebundenem Paclitaxel plus Gemcitabin plus Cisplatin. Bei 24 auswertbaren Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium IV berichteten sie eine Ansprechrate von 71 % (vollständiges Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR)) zusammen mit einer Krankheitskontrollrate von 88 % (CR + PR + stabile Erkrankung (SD)) nach 9 Wochen ). Der Einsatz dieser hochaktiven Therapie im neoadjuvanten Setting kann zu einer weiteren Verbesserung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs führen.

Erst kürzlich hat die spektakuläre Arbeit von Forschern die Welt der Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung auf die Möglichkeit aufmerksam gemacht, dass Vitamin D ein wesentlicher Akteur bei der Normalisierung der Tumormikroumgebung von einer immunologisch freundlichen (für den Tumor) zu einer immunologisch feindlichen (z. erniedrigtes IL6, erniedrigtes CXCL12 usw.). Darüber hinaus verringerte das Vitamin-D-Analogon die Produktion von Kollagen, verringerte myeloide Suppressorzellen (MDSCs) und verringerte regulierende T-Zellen. In einer laufenden neoadjuvanten Studie, bei der Gemcitabin und Paclitaxel proteingebunden mit Paricalcitol im Vergleich zu Gemcitabin und Paclitaxel proteingebunden eingesetzt wurden, wurde eine Modulation der Tumormikroumgebung beobachtet, einschließlich einer stärkeren Infiltration von CD3-positiven Lymphozyten. Daher könnte eine Studie mit Gemcitabin, proteingebundenem Paclitaxel, Cisplatin und Paricalcitol im neoadjuvanten Setting vielversprechende Ergebnisse liefern.