Предоперационное лечение пациентов с нелеченым раком поджелудочной железы

Неоадъювантная терапия стала общепризнанным методом лечения пациентов с местнораспространенным нерезектабельным заболеванием и пограничным операбельным заболеванием. Типичные схемы используют те, которые используются при метастазировании рака поджелудочной железы, такие как FOLFIRINOX (5-FU, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин) и паклитаксел, связанный с белком, плюс гемцитабин. В настоящее время рекомендации по использованию неоадъювантной терапии при потенциально операбельном раке поджелудочной железы вызывают споры. Однако недавнее исследование опубликовало анализ пациентов с потенциально операбельным раком поджелудочной железы и показало медиану общей выживаемости 31,5 месяца, при этом 44,9 месяца для 60 человек, перенесших неоадъювантную терапию и резекцию, по сравнению с 8,1 месяцами для 9 пациентов, которым не была проведена резекция. В другом исследовании изучалось использование наб-паклитаксела, гемцитабина, капецитабина и цисплатина (режим PAXG) у пациентов с неоперабельным или погранично операбельным раком поджелудочной железы. Частичный ответ наблюдался у 67% больных, а выживаемость без прогрессирования заболевания через 6 мес составила 96%. Кроме того, сообщалось о недавнем исследовании, в котором изучались пациенты с раком поджелудочной железы I или II стадии, которые получали либо неоадъювантную терапию с последующей резекцией, либо те, кому была проведена предварительная резекция. У тех, кто получал неоадъювантную терапию, общая выживаемость составила 26 месяцев по сравнению с 21 месяцем. Неоадъювантная терапия, в отличие от адъювантной терапии, потенциально увеличивает количество воздействия препарата на опухоль. Это позволяет завершить терапию до операции, чтобы предотвратить выпадение пациентов из-за периоперационных осложнений. Неоадъювантная терапия также действует как инструмент отбора оптимальных кандидатов на хирургическое вмешательство, определяя агрессивную биологию опухоли до операции и, следовательно, отбирая тех, кому резекция не принесет пользы. Лучевая терапия также может применяться в качестве неоадъювантной терапии в качестве средства, помогающего в местном контроле и выживании у лиц без микрометастатического заболевания.

Комбинация наб-паклитаксела (теперь называемого паклитакселом, связанным с белком) и гемцитабина показала высокий ответ и выживаемость в исследованиях фазы I и II при распространенном раке поджелудочной железы. В этом исследовании фазы I с увеличением доз фазы II было набрано 67 пациентов. Доза фазы II была определена как еженедельная доза наб-паклитаксела 125 мг/м2 с гемцитабином 1000 мг/м2. Терапия хорошо переносилась в дозе фазы II. Для всех пациентов (n = 67) среднее время выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составило 7,1 месяца (95% ДИ, от 5,7 до 8,0 месяцев), а среднее время общей выживаемости (ОВ) — 10,3 месяца (95% ДИ, от 8,4 до 13,6 месяцев). Для пациентов, принимавших рекомендованную дозу наб-паклитаксела 125 мг/м2, медиана ВБП составила 7,9 мес (95% ДИ, от 5,8 до 11,0 мес), а медиана ОВ — 12,2 мес (95% ДИ, 8,9–17,9 мес). . Кроме того, 1-летняя выживаемость составляет 48% при максимально переносимой дозе (МПД), а общая частота ответа (ЧОО) составила 46% для всех пациентов (n=67). Комбинация наб-паклитаксела и гемцитабина в целом хорошо переносилась и обладала значительной противоопухолевой активностью у пациентов с раком поджелудочной железы, достаточной для проведения клинических испытаний III фазы.

В фазе III (исследование MPACT, n=861) пациентам случайным образом назначали наб-паклитаксел плюс гемцитабин (431 пациент) или гемцитабин (430). Медиана общей выживаемости составила 8,5 месяца в группе наб-паклитаксел-гемцитабин по сравнению с 6,7 месяца в группе гемцитабина (P<0,001). Однолетняя выживаемость составила 35% в группе наб-паклитаксела-гемцитабина по сравнению с 22% в группе гемцитабина и 9% по сравнению с 4% в течение 2 лет. Медиана ВБП составила 5,5 месяца в группе наб-паклитаксел-гемцитабин по сравнению с 3,7 месяца в группе гемцитабина (P<0,001); частота ответов согласно независимому обзору составила 23% по сравнению с 7% в двух группах (P<0,001). Нежелательные явления были переносимы: нейтропения > 3 степени (38% в группе наб-паклитаксел-гемцитабин против 27% в группе гемцитабина), утомляемость (17% против 7%) и невропатия (17% против 1). %) и фебрильная нейтропения (3% против 1%). На основании результатов этого исследования наб-паклитаксел плюс гемцитабин является одобренной FDA схемой лечения рака поджелудочной железы.

Основываясь на конструкции и механизмах действия комбинации наб-паклитаксела и гемцитабина, в предыдущем протоколе к этому дублету был добавлен третий цитотоксический агент цисплатин. Обоснованием для добавления цисплатина к наб-паклитакселу и гемцитабину было то, что в исследовании 1029 пациентов, у которых опухоли рака поджелудочной железы были отправлены на молекулярное профилирование, 57% этих опухолей были отрицательными для ERCC1, что указывает на чувствительность к противоопухолевому агенту платины. В дополнение к вышесказанному, в нашем анализе секвенирования всего генома / транскриптома мы обнаружили, что аномальные пути восстановления были характерны для всех видов рака поджелудочной железы, которые были секвенированы. Цисплатин предотвращает репарацию клеточной ДНК, связываясь и вызывая перекрестное связывание ДНК, вызывая апоптоз. Цисплатин использовался в других комбинированных схемах для лечения пациентов с ОАП. Например, режим цисплатина, эпирубицина, 5-фторурацила и гемцитабина (PEFG) имел приемлемый профиль токсичности и был связан с частотой частичного ответа 24%, 5-месячной выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и 8,3-месячной общей выживаемостью в качестве второй линии. терапия.

До 2015 года не было задокументированных сообщений о комбинации цисплатина с паклитакселом, связанным с белком, и гемцитабина при лечении любого рака человека. Однако цисплатин комбинировали с паклитакселом и гемцитабином при лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность с приемлемым профилем безопасности. В этом исследовании фазы I-II с участием 65 пациентов с распространенным НМРЛ общий показатель ответа составил 57%. В вышеупомянутом неоадъювантном исследовании под руководством Reni также использовался цисплатин с паклитакселом, связанным с альбумином, наряду с гемцитабином и капецитабином.

Совсем недавно появились еще более убедительные научные данные, указывающие на то, что восстановление ДНК следует рассматривать как ахиллесову пяту при раке поджелудочной железы. Группа под руководством практикующей медсестры Гейл Джеймсон недавно сообщила об испытаниях фазы Ib/II комбинации паклитаксела, связанного с белком, гемцитабина и цисплатина. У 24 поддающихся оценке пациентов с раком поджелудочной железы IV стадии они сообщили о частоте ответа 71% (полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО)) наряду с частотой контроля заболевания 88% (ПО + ЧО + стабильное заболевание (СО) через 9 недель). ). Использование этой высокоактивной терапии в условиях неоадъювантной терапии может привести к дальнейшему улучшению общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с раком поджелудочной железы.

Совсем недавно захватывающая работа исследователей пробудила мир исследований рака поджелудочной железы к возможности того, что витамин D может играть важную роль в нормализации микроокружения опухоли от иммунологически благоприятного (для опухоли) до иммунологически враждебного (например, снижение IL6, снижение CXCL12 и т. д.). Кроме того, аналог витамина D снижал выработку коллагена, уменьшал количество клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC) и уменьшал количество регулирующих Т-клеток. В продолжающемся неоадъювантном исследовании с использованием гемцитабина и паклитаксел-белка, связанного с парикальцитолом, по сравнению с гемцитабином и паклитакселом, связанным с белком, наблюдалась модуляция микроокружения опухоли, включая большую инфильтрацию CD3-позитивных лимфоцитов. Таким образом, исследование с использованием гемцитабина, паклитаксела, связанного с белком, цисплатина и парикальцитола может дать многообещающие результаты в условиях неоадъювантной терапии.