Leikkausta edeltävä hoito hoitamatonta haimasyöpää sairastaville potilaille

Neoadjuvanttihoidosta on tullut yksimielinen hoito yksilöille, joilla on paikallisesti edennyt ei-leikkauskelpoinen sairaus ja raja-arvoinen leikkauskelpoinen sairaus. Tyypilliset hoito-ohjelmat käyttävät niitä, joita käytetään haimasyövän etäpesäkkeissä, kuten FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan ja oksaliplatiini) ja paklitakseliproteiiniin sidottu plus gemsitabiini. Tällä hetkellä suositus käyttää neoadjuvanttihoitoa mahdollisesti resekoitavassa haimasyövässä on vastattu kiistanalaisesti. Äskettäisessä tutkimuksessa julkaistiin kuitenkin analyysi henkilöistä, joilla oli mahdollisesti resekoitava haimasyöpä, ja se osoitti, että 60 neoadjuvanttihoidon ja resektion saaneiden 60 henkilön kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 31,5 kuukautta ja 44,9 kuukautta verrattuna 8,1 kuukauteen niillä 9 potilaalla, joita ei leikattu. Toisessa tutkimuksessa tarkasteltiin nab-paklitakselin, gemsitabiinin, kapesitabiinin ja sisplatiinin käyttöä (PAXG-hoito) henkilöillä, joilla oli ei-leikkauskelpoinen tai resekoitavissa oleva haimasyöpäpotilaita. Osittainen vaste havaittiin 67 %:lla potilaista, ja taudin etenemisvapaa eloonjääminen kuuden kuukauden kohdalla oli 96 %. Lisäksi raportoitiin äskettäin tehdystä tutkimuksesta, jossa tutkittiin vaiheen I tai II haimasyöpäpotilaita, jotka saivat joko neoadjuvanttihoitoa, jota seurasi resektio, tai niitä, jotka saivat etukäteen resektion. Neoadjuvanttihoitoa saaneilla kokonaiseloonjäämisaika oli 26 kuukautta verrattuna 21 kuukauteen. Neoadjuvantti, toisin kuin adjuvanttihoito, mahdollisesti lisää lääkkeen altistumista kasvaimelle. Se mahdollistaa hoidon lopettamisen ennen leikkausta, jotta potilas ei keskeydy perioperatiivisten komplikaatioiden vuoksi. Neoadjuvanttihoito toimii myös optimaalisten kirurgisten ehdokkaiden valintatyökaluna tunnistamalla aggressiivisen kasvainbiologian ennen leikkausta ja siten valitsemalla ne, jotka eivät hyödy resektiosta. Sädehoitoa voidaan käyttää myös neoadjuvanttiasetuksissa paikallisen kontrollin ja selviytymisen auttamiseksi henkilöillä, joilla ei ole mikrometastaattista sairautta.

Nab-paklitakselin (jota kutsutaan nyt paklitakseliproteiiniin sitoutuneeksi) ja gemsitabiinin yhdistelmällä oli korkea vaste ja eloonjäämisaika edenneen haimasyövän faasin I ja II tutkimuksessa. Tässä vaiheen I tutkimuksessa, jossa laajennettiin vaiheen II annoksella, kertyi 67 pistettä. Vaiheen II annokseksi määritettiin viikoittainen nab-paklitakseli 125 mg/m2 ja gemsitabiini 1000 mg/m2. Hoito oli hyvin siedetty vaiheen II annoksella. Kaikilla potilailla (n=67) etenemisvapaan eloonjäämisajan mediaani (PFS) oli 7,1 kuukautta (95 % CI, 5,7 - 8,0 kuukautta) ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani (OS) oli 10,3 kuukautta (95 %). CI, 8,4-13,6 kuukautta). Potilailla, joilla oli suositeltu annos 125 mg/m2 nab-paklitakselia, PFS-mediaani oli 7,9 kuukautta (95 % CI, 5,8 - 11,0 kuukautta) ja mediaani OS-aika oli 12,2 kuukautta (95 % CI, 8,9 - 17,9 kuukautta). . Lisäksi yhden vuoden eloonjäämisajan on raportoitu olevan 48 % suurimmalla siedetyllä annoksella (MTD), ja kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 46 % kaikilla potilailla (n = 67). Nab-paklitakselin ja gemsitabiinin yhdistelmä oli yleensä hyvin siedetty ja sillä oli huomattavaa kasvaimia estävää vaikutusta haimasyöpäpotilailla, mikä riittää perusteeksi vaiheen III kliinisen tutkimuksen.

Vaiheessa III (MPACT-tutkimus, n=861) potilaat jaettiin satunnaisesti nab-paklitakseliin ja gemsitabiiniin (431 potilasta) tai gemsitabiiniin (430). Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 8,5 kuukautta nab-paklitakseli-gemsitabiiniryhmässä verrattuna 6,7 ​​kuukauteen gemsitabiiniryhmässä (P < 0,001). Yhden vuoden eloonjäämisaste oli 35 % nab-paklitakseli-gemsitabiiniryhmässä ja 22 % gemsitabiiniryhmässä ja 9 % vs. 4 % 2 vuoden kohdalla. Mediaani PFS oli 5,5 kuukautta nab-paklitakseli-gemsitabiiniryhmässä verrattuna 3,7 kuukauteen gemsitabiiniryhmässä (P < 0,001); riippumattoman tarkastelun mukaan vastausprosentti oli 23 % ja 7 % kahdessa ryhmässä (P < 0,001). Haittatapahtumat olivat siedettävissä asteen > 3 neutropeniatapauksissa (38 % nab-paklitakseli-gemsitabiiniryhmässä vs. 27 % gemsitabiiniryhmässä), väsymys (17 % vs. 7 %) ja neuropatia (17 % vs. 1). %) ja kuumeinen neutropenia (3 % vs. 1 %). Tämän tutkimuksen tulosten perusteella nab-paklitakseli ja gemsitabiini on FDA:n hyväksymä hoito-ohjelma haimasyöpään.

Nab-paklitakselin ja gemsitabiinin yhdistelmän suunnitteluun ja toimintamekanismeihin perustuen aiemman protokollan mukaan tähän duplettiin lisättiin kolmas sytotoksinen aine, sisplatiini. Syynä sisplatiinin lisäämiselle nab-paklitakseliin ja gemsitabiiniin oli se, että tutkimuksessa, johon osallistui 1 029 potilasta, joiden haimasyövän kasvaimet lähetettiin molekyyliprofilointiin, 57 % näistä kasvaimista oli negatiivisia ERCC1:n suhteen, mikä viittaa herkkyyteen platina-kasvainaineelle. Yllä olevan lisäksi havaitsimme koko genomi/transkriptoimisekvensointianalyysissämme, että epänormaalit korjausreitit olivat ominaisuus kaikille sekvensoiduille haimasyöville. Sisplatiini estää solujen DNA:n korjauksen sitoutumalla DNA:han ja aiheuttamalla sen silloittumista, mikä laukaisee apoptoosin. Sisplatiinia on käytetty muissa yhdistelmähoidoissa PDA-potilaiden hoitoon. Esimerkiksi sisplatiinin, epirubisiinin, 5-fluorourasiilin ja gemsitabiinin (PEFG) hoito-ohjelman toksisuusprofiili oli hyväksyttävä, ja se liittyi 24 %:n osittaiseen vasteeseen, 5 kuukauden etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (PFS) ja 8,3 kuukauden kokonaiseloonjäämiseen toisena linjana. terapiaa.

Ennen vuotta 2015 ei ollut dokumentoituja raportteja sisplatiinin yhdistelmästä paklitakseliproteiiniin sitoutuneen ja gemsitabiinin kanssa minkään ihmisen syövän hoidossa. Sisplatiinia oli kuitenkin yhdistetty paklitakselin ja gemsitabiinin kanssa paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien potilaiden hoidossa, ja sillä oli havaittu merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta ja hyväksyttävä turvallisuusprofiili. Tuossa vaiheen I-II tutkimuksessa 65 potilaalla, joilla oli edennyt NSCLC, kokonaisvasteprosentti oli 57 %. Edellä mainitussa Renin johtamassa neoadjuvanttitutkimuksessa käytettiin myös sisplatiinia albumiiniin sitoutuneen paklitakselin kanssa sekä gemsitabiinia ja kapesitabiinia.

Viime aikoina on ollut vielä vakuuttavampaa tiedettä, joka osoittaa, että DNA:n korjaamista pitäisi harkita akilleen kantapäänä haimasyövässä. Sairaanhoitaja Gayle Jamesonin johtama ryhmä raportoi äskettäin vaiheen Ib/II tutkimuksesta paklitakseliproteiiniin sitoutuneen sekä gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmästä. 24 arvioitavissa olevalla potilaalla, joilla oli vaiheen IV haimasyöpä, he ilmoittivat vasteasteeksi 71 % (täydellinen vaste (CR) + osittainen vaste (PR)) sekä 88 %:n taudinhallinta (CR + PR+ vakaa sairaus (SD)) 9 viikon kohdalla. ). Tämän erittäin aktiivisen hoidon käyttäminen neoadjuvanttihoidossa voi parantaa haimasyöpäpotilaiden kokonaiseloonjäämistä ja etenemisvapaata eloonjäämistä.

Viime aikoina näyttävä tutkijoiden työ on herättänyt haimasyövän tutkimuksen maailman mahdollisuuteen, että D-vitamiini voisi olla merkittävä toimija kasvaimen mikroympäristön normalisoinnissa immunologisesti (kasvaimelle) ystävällisestä immunologisesti vihamieliseksi (esim. vähentynyt IL6, vähentynyt CXCL12 jne.). Lisäksi D-vitamiinianalogi vähensi kollageenin tuotantoa, vähensi myeloidiperäisiä suppressorisoluja (MDSC) ja vähensi sääteleviä T-soluja. Meneillään olevassa neoadjuvanttitutkimuksessa, jossa käytettiin parikalsitoliin sitoutunutta gemsitabiinia ja paklitakseliproteiinia verrattuna gemsitabiiniin ja paklitakseliproteiiniin sitoutuneena, on havaittu kasvaimen mikroympäristön modulaatiota, mukaan lukien CD3-positiivisten lymfosyyttien suurempi infiltraatio. Siksi koe, jossa käytetään gemsitabiinia, paklitakseliproteiiniin sitoutunutta, sisplatiinia ja parikalsitolia, voi tuottaa lupaavia tuloksia neoadjuvanttiasetuksissa.