Műtét előtti kezelés kezeletlen hasnyálmirigyrákos betegek számára

A neoadjuváns terápia konszenzusos kezeléssé vált a lokálisan előrehaladott nem reszekálható betegségben és a borderline reszekálható betegségben szenvedők számára. A tipikus kezelési módok a hasnyálmirigyrák metasztatikus környezetben használatos kezelési rendjei, mint például a FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan és Oxaliplatin) és a paklitaxel fehérjéhez kötött plusz gemcitabin. Jelenleg a potenciálisan reszekálható hasnyálmirigyrák neoadjuváns terápia alkalmazására vonatkozó ajánlást ellentmondások fogadták. Egy nemrégiben készült tanulmány azonban közzétett egy potenciálisan reszekálható hasnyálmirigyrákos egyének elemzését, és a neoadjuváns terápián és reszekción átesett 60 egyén átlagos teljes túlélése 31,5 hónap, 44,9 hónap, szemben a 9 nem reszekált beteg 8,1 hónapjával. Egy másik tanulmány a nab-paclitaxel, a gemcitabin, a capecitabin és a cisplatin (PAXG-kezelés) alkalmazását vizsgálta nem reszekálható vagy határesetben reszekálható hasnyálmirigyrákos betegeknél. Részleges választ a betegek 67%-ánál figyeltek meg, és a 6 hónapos progressziómentes túlélés 96%-a volt. Ezen túlmenően egy nemrégiben végzett vizsgálatról számoltak be, amely I. vagy II. stádiumú hasnyálmirigyrákos betegeket vizsgált, akik vagy neoadjuváns kezelésben részesültek, majd reszekciót végeztek, vagy azokat, akiknél előzetes reszekciót végeztek. A neoadjuváns kezelésben részesülőknél a teljes túlélés 26 hónap volt, szemben a 21 hónappal. A neoadjuváns, szemben az adjuváns terápiával, potenciálisan növeli a gyógyszernek a daganatnak való kitettségét. Lehetővé teszi a terápia műtét előtti befejezését, megelőzve a perioperatív szövődmény miatti lemorzsolódást. A neoadjuváns terápia az optimális műtéti jelöltek kiválasztási eszközeként is működik, mivel a műtét előtt azonosítja az agresszív tumorbiológiát, és így kiválasztja azokat, akiknek nem lesz előnyös a reszekció. A sugárterápia neoadjuváns kezelésben is alkalmazható, hogy segítse a helyi kontrollt és a túlélést mikrometasztatikus betegségben nem szenvedő egyéneknél.

A nab-paclitaxel (jelenleg paklitaxel-fehérjéhez kötött) és gemcitabin kombinációja magas választ és túlélést mutatott az előrehaladott hasnyálmirigyrákban végzett I. és II. fázisú vizsgálatban. Ebben az I. fázisú vizsgálatban a II. fázisú dózis expanziójával 67 pont gyűlt össze. A II. fázisú dózis heti 125 mg/m2 nab-paclitaxel és 1000 mg/m2 gemcitabin volt. A terápia jól tolerálható volt a II. fázisú adaggal. Az összes betegnél (n=67) a progressziómentes túlélés (PFS) medián ideje 7,1 hónap (95% CI, 5,7-8,0 hónap), a teljes túlélés medián ideje (OS) pedig 10,3 hónap (95%) CI, 8,4-13,6 hónap). Az ajánlott 125 mg/m2 nab-paclitaxel dózisú betegeknél a medián PFS 7,9 hónap volt (95% CI, 5,8-11,0 hónap), és a medián OS-idő 12,2 hónap (95% CI, 8,9-17,9 hónap). . Ezenkívül az 1 éves túlélésről 48%-ról számoltak be a maximális tolerált dózis (MTD) mellett, és a teljes válaszarány (ORR) 46% volt az összes beteg esetében (n=67). A nab-paclitaxel és a gemcitabin kombinációja általában jól tolerálható volt, és jelentős daganatellenes hatást fejtett ki hasnyálmirigyrákos betegeknél, ami elegendő a III. fázisú klinikai vizsgálat elvégzéséhez.

A III. fázisban (MPACT vizsgálat, n=861) a betegeket véletlenszerűen nab-paclitaxel plusz gemcitabin (431 beteg) vagy gemcitabin (430) csoportba sorolták be. A medián teljes túlélés 8,5 hónap volt a nab-paclitaxel-gemcitabin csoportban, szemben a gemcitabin csoport 6,7 hónapjával (P<0,001). Az egyéves túlélési arány 35% volt a nab-paclitaxel-gemcitabine csoportban, szemben a gemcitabin csoport 22%-ával, és 9% versus 4% 2 év után. A medián PFS 5,5 hónap volt a nab-paclitaxel-gemcitabin csoportban, szemben a gemcitabin csoport 3,7 hónapjával (P<0,001); a válaszadási arány független áttekintés szerint 23% volt a két csoport 7%-ával szemben (P<0,001). A nemkívánatos események tolerálhatóak voltak a 3. fokozatú neutropenia (38% a nab-paclitaxel-gemcitabin csoportban, vs. 27% a gemcitabin csoportban), fáradtság (17% vs. 7%) és neuropathia (17% vs. 1) esetén. %) és lázas neutropenia (3% versus 1%). A tanulmány eredményei alapján a nab-paclitaxel plusz gemcitabine az FDA által jóváhagyott kezelési rend a hasnyálmirigyrák kezelésére.

A nab-paclitaxel és gemcitabin kombináció felépítésére és hatásmechanizmusaira építve egy korábbi protokoll egy harmadik citotoxikus hatóanyagot, a ciszplatint vezettek be ehhez a dubletthez. A ciszplatin nab-paclitaxelhez és gemcitabinhez való hozzáadásának oka az volt, hogy egy 1029 olyan beteg bevonásával végzett vizsgálatban, akiknek hasnyálmirigyrák-daganatát molekuláris profilalkotásra küldték, e daganatok 57%-a negatív volt az ERCC1-re, ami platina tumorellenes szerrel szembeni érzékenységet jelez. A fentieken túlmenően a teljes genom/transzkriptom szekvenálási analízisünk során azt találtuk, hogy az összes szekvenált hasnyálmirigyrák jellemzője volt a rendellenes javítási útvonalaknak. A ciszplatin megakadályozza a sejt DNS-javítását azáltal, hogy kötődik a DNS-hez, és keresztkötést idéz elő, ami apoptózist vált ki. A ciszplatint más kombinációs sémákban is alkalmazták PDA-ban szenvedő betegek kezelésére. Például a ciszplatin, epirubicin, 5-fluorouracil és gemcitabin (PEFG) kezelési rendje elfogadható toxicitási profillal rendelkezett, és 24%-os részleges válaszaránnyal, 5 hónapos progressziómentes túléléssel (PFS) és 8,3 hónapos teljes túléléssel társult, mint második vonal. terápia.

2015 előtt nem érkeztek dokumentált jelentések a ciszplatin és a paclitaxel fehérjéhez kötött gemcitabin kombinációjáról emberi rák kezelésében. Mindazonáltal a ciszplatint paklitaxellel és gemcitabinnal kombinálták lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésében, és jelentős daganatellenes hatást mutattak, elfogadható biztonsági profillal. Abban az I-II. fázisú vizsgálatban, amelyben 65 előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg vett részt, a teljes válaszarány 57% volt. A fent említett, Reni által vezetett neoadjuváns vizsgálatban ciszplatint is használtak albuminhoz kötött paklitaxellel, valamint gemcitabint és kapecitabint.

Újabban még meggyőzőbb tudományok szólnak arról, hogy a DNS-javítást hasnyálmirigyrák Achilles-sarkának kell tekinteni. A Gayle Jameson ápolónő által vezetett csapat a közelmúltban beszámolt a paklitaxel fehérjéhez kötött, valamint gemcitabin és ciszplatin kombinációjának Ib/II fázisú vizsgálatáról. 24 értékelhető, IV. stádiumú hasnyálmirigyrákos betegnél 71%-os válaszarányról számoltak be (teljes válasz (CR) + részleges válasz (PR)), valamint 88%-os betegségkontroll arányról (CR + PR+ stabil betegség (SD)) 9 héten belül. ). Ennek a rendkívül aktív terápiának a neoadjuváns környezetben történő alkalmazása további javulást eredményezhet a hasnyálmirigyrákos betegek általános túlélésében és progressziómentes túlélésében.

A közelmúltban a kutatók látványos munkája ráébresztette a hasnyálmirigyrákkutatás világát arra a lehetőségre, hogy a D-vitamin jelentős szerepet játszhat a tumor mikrokörnyezetének normalizálásában az immunológiailag (tumorra) kedvező mikrokörnyezetről immunológiailag ellenségesre (pl. csökkent IL6, csökkent CXCL12 stb.). Ezenkívül a D-vitamin-analóg csökkentette a kollagéntermelést, csökkentette a myeloid származékos szupresszorsejteket (MDSC) és csökkentette a szabályozó T-sejteket. Egy folyamatban lévő neoadjuváns vizsgálatban, amelyben a gemcitabint és a paricalcithoz kötött paklitaxel fehérjét alkalmaztak a gemcitabinhoz és paklitaxel fehérjéhez kötötthez képest, a tumor mikrokörnyezetének modulációját észlelték, beleértve a CD3 pozitív limfociták nagyobb beszűrődését. Ezért egy gemcitabint, paklitaxel fehérjéhez kötött, ciszplatint és parikalcitot alkalmazó kísérlet ígéretes eredményeket hozhat a neoadjuváns kezelésben.