Præoperativ behandling for patienter med ubehandlet kræft i bugspytkirtlen

Neoadjuverende terapi er blevet konsensusbehandlingen for personer med lokalt fremskreden inoperabel sygdom og borderline resecerbar sygdom. Typiske regimer anvender dem, der anvendes i metastaserende omgivelser til bugspytkirtelkræft, såsom FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan og Oxaliplatin) og paclitaxel-proteinbundet plus Gemcitabin. I øjeblikket er anbefalingen om at bruge neoadjuverende terapi til potentielt resektabel bugspytkirtelkræft blevet mødt med kontroverser. En nylig undersøgelse offentliggjorde imidlertid en analyse af individer med potentielt resecerbar bugspytkirtelkræft og viste en median samlet overlevelse på 31,5 måneder med 44,9 måneder for de 60 personer, der gennemgik neoadjuverende terapi og resektion sammenlignet med 8,1 måneder for de 9 patienter, der ikke blev resekeret. En anden undersøgelse undersøgte brugen af ​​nab-paclitaxel, gemcitabin, capecitabin og cisplatin (PAXG-kur) hos personer med uoperable eller borderline-operable pancreascancerpatienter. Et delvist respons blev observeret hos 67 % af patienterne, og progressionsfri overlevelse efter 6 måneder var 96 %. Desuden blev der rapporteret om en nylig undersøgelse, der undersøgte fase I eller fase II pancreaskræftpatienter, som modtog enten neoadjuverende terapi efterfulgt af resektion eller dem, der modtog resektion. Hos dem, der fik neoadjuverende behandling, var den samlede overlevelse 26 måneder sammenlignet med 21 måneder. Neoadjuvans, i modsætning til adjuverende terapi, øger potentielt mængden af ​​eksponering af lægemidlet til tumoren. Det giver mulighed for at afslutte behandlingen før operation for at forhindre patientfrafald på grund af perioperativ komplikation. Neoadjuverende terapi fungerer også som et udvælgelsesværktøj for optimale kirurgiske kandidater ved at identificere aggressiv tumorbiologi forud for operation og derfor udvælge dem, der ikke vil have gavn af resektion. Strålebehandling kan også anvendes i neoadjuverende omgivelser som et middel til at hjælpe med lokal kontrol og overlevelse hos personer uden mikrometastatisk sygdom.

Kombinationen af ​​nab-paclitaxel (nu kaldet paclitaxel-proteinbundet) og gemcitabin havde en høj respons og overlevelse i fase I- og II-studiet i fremskreden pancreascancer. I dette fase I-studie med ekspansion ved fase II-dosis blev der optjent 67 pt. Fase II dosis blev bestemt til at være ugentlig nab-paclitaxel 125 mg/m2 med gemcitabin 1000 mg/m2. Behandlingen blev godt tolereret ved fase II-dosis. For alle patienter (n=67) var mediantiden for progressionsfri overlevelse (PFS) 7,1 måneder (95 % CI, 5,7 til 8,0 måneder), og mediantiden for samlet overlevelse (OS) var 10,3 måneder (95 % CI, 8,4 til 13,6 måneder). For patienter med den anbefalede dosis på 125 mg/m2 nab-paclitaxel var median PFS 7,9 måneder (95 % CI, 5,8 til 11,0 måneder), og median OS-tid var 12,2 måneder (95 % CI, 8,9 til 17,9 måneder) . Derudover rapporteres 1-års overlevelse til 48 % ved den maksimalt tolererede dosis (MTD), og den samlede responsrate (ORR) var 46 % for alle patienter (n=67). Kombinationen af ​​nab-paclitaxel og gemcitabin var generelt veltolereret og havde væsentlig antitumoraktivitet hos patienter med bugspytkirtelkræft, nok til at berettige et klinisk fase III-studie.

I fase III (MPACT-studiet, n=861) blev patienter tilfældigt tildelt nab-paclitaxel plus gemcitabin (431 patienter) eller gemcitabin (430). Den gennemsnitlige samlede overlevelse var 8,5 måneder i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen sammenlignet med 6,7 måneder i gemcitabin-gruppen (P<0,001). Et års overlevelsesraten var 35 % i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen versus 22 % i gemcitabin-gruppen og 9 % versus 4 % efter 2 år. Median PFS var 5,5 måneder i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen sammenlignet med 3,7 måneder i gemcitabin-gruppen (P<0,001); svarprocenten ifølge uafhængig gennemgang var 23 % mod 7 % i de to grupper (P<0,001). Bivirkninger var tolerable med grad > 3 hændelser af neutropeni (38 % i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen vs. 27 % i gemcitabin-gruppen), træthed (17 % vs. 7 %) og neuropati (17 % vs. 1 %) og febril neutropeni (3 % versus 1 %). Baseret på resultaterne af denne undersøgelse er nab-paclitaxel plus gemcitabin et FDA godkendt regime til bugspytkirtelkræft.

Med udgangspunkt i designet og virkningsmekanismerne for kombinationen nab-paclitaxel og gemcitabin, blev en tidligere protokol introduceret et tredje cytotoksisk middel cisplatin, tilføjet til denne dublet. Begrundelsen for at tilføje cisplatin til nab-paclitaxel og gemcitabin var, at i en undersøgelse af 1.029 patienter, hvis bugspytkirtelkræfttumorer blev sendt til molekylær profilering, var 57 % af disse tumorer negative for ERCC1, hvilket indikerer følsomhed over for et platin-antitumormiddel. I tillæg til ovenstående fandt vi i vores hele genom/transkriptom-sekventeringsanalyse, at unormale reparationsveje var et træk ved alle de bugspytkirtelkræftformer, der blev sekventeret. Cisplatin forhindrer cellulær DNA-reparation ved at binde til og forårsage tværbinding af DNA, hvilket udløser apoptose. Cisplatin er blevet brugt i andre kombinationsregimer til behandling af patienter med PDA. For eksempel havde cisplatin, epirubicin, 5-fluorouracil og gemcitabin (PEFG) kurene en acceptabel toksicitetsprofil og var forbundet med en 24 % delvis responsrate, 5 måneders progressionsfri overlevelse (PFS) og 8,3 måneders samlet overlevelse som anden linje terapi.

Før 2015 var der ingen dokumenterede rapporter om kombinationen af ​​cisplatin med paclitaxel-proteinbundet og gemcitabin i behandlingen af ​​nogen form for human cancer. Imidlertid var cisplatin blevet kombineret med paclitaxel og gemcitabin i behandlingen af ​​patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) og havde vist betydelig antitumoraktivitet med en acceptabel sikkerhedsprofil. I det fase I-II studie af 65 patienter med fremskreden NSCLC var den samlede responsrate 57 %. Det førnævnte neoadjuverende studie ledet af Reni anvendte også cisplatin med albuminbundet paclitaxel sammen med gemcitabin og capecitabin.

For nylig har der været endnu mere overbevisende videnskab, der indikerer, at man bør overveje DNA-reparation som en akilleshæl ved bugspytkirtelkræft. Et hold ledet af Nurse Practitioner Gayle Jameson rapporterede for nylig om fase Ib/II-studiet af kombinationen af ​​paclitaxel-proteinbundet plus gemcitabin plus cisplatin. Hos 24 evaluerbare patienter med stadium IV bugspytkirtelkræft rapporterede de en responsrate på 71 % (komplet respons (CR) + delvis respons (PR)) sammen med en 88 % sygdomskontrolrate (CR + PR+ stabil sygdom (SD) efter 9 uger ). Brug af denne meget aktive terapi i neoadjuverende omgivelser kan føre til yderligere forbedring af den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse hos patienter med bugspytkirtelkræft.

Senest har forskernes spektakulære arbejde vækket verden af ​​bugspytkirtelkræftforskning til muligheden for, at D-vitamin kan være en væsentlig spiller i normalisering af tumormikromiljøet fra et immunologisk venligt (til tumoren) til et immunologisk fjendtligt (f.eks. nedsat IL6, nedsat CXCL12 osv.). Derudover reducerede D-vitamin-analogen produktionen af ​​kollagen, reducerede Myeloid Derived Suppressor-celler (MDSC'er) og reducerede regulerende T-celler. I et igangværende neoadjuverende forsøg med brug af gemcitabin og paclitaxel-protein bundet med paricalcitol sammenlignet med gemcitabin og paclitaxel-proteinbundet, er der set en modulering af tumormikromiljøet, herunder større infiltration af CD3-positive lymfocytter. Derfor kan et forsøg med gemcitabin, paclitaxel-proteinbundet, cisplatin og paricalcitol give lovende resultater i neoadjuverende omgivelser.