Trattamento preoperatorio per pazienti con carcinoma pancreatico non trattato

La terapia neoadiuvante è diventata il trattamento di consenso per gli individui con malattia non resecabile localmente avanzata e malattia resecabile borderline. I regimi tipici utilizzano quelli utilizzati nel contesto metastatico per il cancro del pancreas, come FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan e Oxaliplatino) e paclitaxel legato alle proteine ​​più gemcitabina. Attualmente, la raccomandazione di utilizzare la terapia neoadiuvante per il carcinoma pancreatico potenzialmente resecabile è stata accolta con controversie. Tuttavia, uno studio recente ha pubblicato un'analisi di individui con carcinoma pancreatico potenzialmente resecabile e ha mostrato una sopravvivenza globale mediana di 31,5 mesi con 44,9 mesi per i 60 soggetti sottoposti a terapia neoadiuvante e resezione rispetto a 8,1 mesi per i 9 pazienti che non sono stati resecati. Un altro studio ha esaminato l'uso di nab-paclitaxel, gemcitabina, capecitabina e cisplatino (regime PAXG) in soggetti con pazienti con carcinoma pancreatico resecabile non resecabile o borderline. Una risposta parziale è stata osservata nel 67% dei pazienti insieme a una sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi pari al 96%. Inoltre, è stato riportato un recente studio che ha esaminato i pazienti con carcinoma del pancreas in stadio I o II che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante seguita da resezione o coloro che hanno ricevuto una resezione anticipata. In quelli sottoposti a terapia neoadiuvante, la sopravvivenza globale è stata di 26 mesi rispetto a 21 mesi. Il neoadiuvante, al contrario della terapia adiuvante, aumenta potenzialmente la quantità di esposizione del farmaco al tumore. Consente il completamento della terapia prima dell'intervento chirurgico per prevenire l'abbandono del paziente a causa di complicanze perioperatorie. La terapia neoadiuvante funge anche da strumento di selezione per candidati chirurgici ottimali, identificando la biologia tumorale aggressiva prima dell'intervento chirurgico e quindi selezionando coloro che non trarranno beneficio dalla resezione. La radioterapia può anche essere impiegata nel contesto neoadiuvante come mezzo per aiutare con il controllo locale e la sopravvivenza in individui senza malattia micrometastatica.

La combinazione di nab-paclitaxel (ora chiamato paclitaxel legato alle proteine) e gemcitabina ha avuto un'elevata risposta e sopravvivenza nello studio di fase I e II nel carcinoma pancreatico avanzato. In questo studio di fase I con espansione alla dose di fase II, sono stati accumulati 67 punti. La dose di fase II è stata determinata in nab-paclitaxel settimanale 125 mg/m2 con gemcitabina 1000 mg/m2. La terapia è stata ben tollerata alla dose di fase II. Per tutti i pazienti (n=67), il tempo mediano per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stato di 7,1 mesi (95% CI, da 5,7 a 8,0 mesi) e il tempo mediano per la sopravvivenza globale (OS) è stato di 10,3 mesi (95% CI, da 8,4 a 13,6 mesi). Per i pazienti alla dose raccomandata di 125 mg/m2 di nab-paclitaxel, la PFS mediana è stata di 7,9 mesi (95% CI, da 5,8 a 11,0 mesi) e il tempo mediano di OS è stato di 12,2 mesi (95% CI, da 8,9 a 17,9 mesi) . Inoltre, la sopravvivenza a 1 anno è stata riportata al 48% alla massima dose tollerata (MTD) e il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 46% per tutti i pazienti (n=67). La combinazione di nab-paclitaxel e gemcitabina è stata generalmente ben tollerata e ha mostrato una sostanziale attività antitumorale nei pazienti con carcinoma pancreatico, sufficiente a giustificare uno studio clinico di fase III.

Nella fase III (studio MPACT, n=861) i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a nab-paclitaxel più gemcitabina (431 pazienti) o gemcitabina (430). La sopravvivenza globale mediana è stata di 8,5 mesi nel gruppo nab-paclitaxel-gemcitabina rispetto a 6,7 ​​mesi nel gruppo gemcitabina (P<0,001). Il tasso di sopravvivenza a un anno è stato del 35% nel gruppo nab-paclitaxel-gemcitabina rispetto al 22% nel gruppo gemcitabina e del 9% rispetto al 4% a 2 anni. La PFS mediana è stata di 5,5 mesi nel gruppo nab-paclitaxel-gemcitabina, rispetto a 3,7 mesi nel gruppo gemcitabina (P<0,001); il tasso di risposta secondo la revisione indipendente è stato del 23% contro il 7% nei due gruppi (P<0,001). Gli eventi avversi erano tollerabili con eventi di grado > 3 di neutropenia (38% nel gruppo nab-paclitaxel-gemcitabina vs. 27% nel gruppo gemcitabina), affaticamento (17% vs. 7%) e neuropatia (17% vs. 1 %) e neutropenia febbrile (3% contro 1%). Sulla base dei risultati di questo studio, nab-paclitaxel più gemcitabina è un regime approvato dalla FDA per il cancro al pancreas.

Basandosi sul design e sui meccanismi di azione della combinazione nab-paclitaxel e gemcitabina, a questo doppietto è stato aggiunto un protocollo precedente che introduceva un terzo agente citotossico cisplatino. La logica per l'aggiunta di cisplatino a nab-paclitaxel e gemcitabina era che in uno studio su 1.029 pazienti i cui tumori del cancro al pancreas erano stati inviati per la profilazione molecolare, il 57% di questi tumori era negativo per ERCC1, indicando la sensibilità a un agente antitumorale al platino. In aggiunta a quanto sopra, nella nostra analisi di sequenziamento dell'intero genoma/trascrittoma, abbiamo scoperto che i percorsi di riparazione anormali erano una caratteristica di tutti i tumori pancreatici che erano stati sequenziati. Il cisplatino previene la riparazione del DNA cellulare legandosi e provocando la reticolazione del DNA, innescando l'apoptosi. Il cisplatino è stato utilizzato in altri regimi di combinazione per il trattamento di pazienti con PDA. Ad esempio, il regime cisplatino, epirubicina, 5-fluorouracile e gemcitabina (PEFG) aveva un profilo di tossicità accettabile ed era associato a un tasso di risposta parziale del 24%, sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 5 mesi e sopravvivenza globale di 8,3 mesi come seconda linea terapia.

Prima del 2015, non vi erano segnalazioni documentate della combinazione di cisplatino con paclitaxel legato alle proteine ​​e gemcitabina nel trattamento di qualsiasi tumore umano. Tuttavia, il cisplatino era stato combinato con paclitaxel e gemcitabina nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico e aveva mostrato una sostanziale attività antitumorale con un profilo di sicurezza accettabile. In quello studio di fase I-II su 65 pazienti con NSCLC avanzato, il tasso di risposta globale è stato del 57%. Il suddetto studio neoadiuvante condotto da Reni ha utilizzato anche cisplatino con paclitaxel legato all'albumina insieme a gemcitabina e capecitabina.

Più recentemente c'è stata una scienza ancora più convincente che indica che si dovrebbe considerare la riparazione del DNA come un tallone d'Achille nel cancro al pancreas. Un team guidato dall'infermiere Gayle Jameson ha recentemente riferito sullo studio di fase Ib/II della combinazione di paclitaxel legato alle proteine ​​più gemcitabina più cisplatino. In 24 pazienti valutabili con carcinoma pancreatico in stadio IV hanno riportato un tasso di risposta del 71% (risposta completa (CR) + risposta parziale (PR)) insieme a un tasso di controllo della malattia dell'88% (CR + PR + malattia stabile (SD) a 9 settimane ). L'utilizzo di questa terapia altamente attiva nel contesto neoadiuvante può portare a un ulteriore miglioramento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma pancreatico.

Più di recente, lo spettacolare lavoro dei ricercatori ha risvegliato il mondo della ricerca sul cancro del pancreas alla possibilità che la vitamina D possa svolgere un ruolo fondamentale nella normalizzazione del microambiente tumorale da immunologicamente favorevole (per il tumore) a immunologicamente ostile (ad es. diminuzione di IL6, diminuzione di CXCL12 ecc.). Inoltre, l'analogo della vitamina D ha ridotto la produzione di collagene, le cellule mieloidi derivate soppressori (MDSC) e le cellule T regolatrici. In uno studio neoadiuvante in corso che utilizza gemcitabina e proteina paclitaxel legata con paracalcitolo rispetto a gemcitabina e proteina legata a paclitaxel, è stata osservata una modulazione del microambiente tumorale che include una maggiore infiltrazione di linfociti CD3 positivi. Pertanto, uno studio che utilizza gemcitabina, paclitaxel legato alle proteine, cisplatino e paracalcitolo può produrre risultati promettenti nel contesto neoadiuvante.