Tratamiento preoperatorio para pacientes con cáncer de páncreas no tratado

La terapia neoadyuvante se ha convertido en el tratamiento de consenso para las personas con enfermedad irresecable localmente avanzada y enfermedad resecable limítrofe. Los regímenes típicos utilizan los que se usan en el contexto metastásico del cáncer de páncreas, como FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino) y paclitaxel unido a proteínas más gemcitabina. Actualmente, la recomendación de utilizar la terapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas potencialmente resecable ha suscitado controversia. Sin embargo, un estudio reciente publicó un análisis de personas con cáncer de páncreas potencialmente resecable y mostró una mediana de supervivencia general de 31,5 meses con 44,9 meses para las 60 personas que se sometieron a terapia neoadyuvante y resección en comparación con 8,1 meses para los 9 pacientes que no fueron resecados. Otro estudio examinó el uso de nab-paclitaxel, gemcitabina, capecitabina y cisplatino (régimen PAXG) en pacientes con cáncer de páncreas irresecable o resecable límite. Se observó una respuesta parcial en el 67% de los pacientes junto con una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 96%. Además, se informó un estudio reciente que examinó a pacientes con cáncer de páncreas en estadio I o estadio II que recibieron terapia neoadyuvante seguida de resección o aquellos que recibieron una resección inicial. En aquellos que recibieron terapia neoadyuvante, la supervivencia general fue de 26 meses en comparación con 21 meses. La terapia neoadyuvante, a diferencia de la terapia adyuvante, aumenta potencialmente la cantidad de exposición del fármaco al tumor. Permite completar la terapia antes de la cirugía para evitar el abandono del paciente debido a una complicación perioperatoria. La terapia neoadyuvante también actúa como una herramienta de selección de candidatos quirúrgicos óptimos al identificar la biología agresiva del tumor antes de la cirugía y, por lo tanto, seleccionar a aquellos que no se beneficiarán de la resección. La radioterapia también se puede emplear en el entorno neoadyuvante como un medio para ayudar con el control local y la supervivencia en personas sin enfermedad micrometastásica.

La combinación de nab-paclitaxel (ahora llamado paclitaxel unido a proteína) y gemcitabina tuvo una respuesta y supervivencia altas en el estudio de fase I y II en cáncer de páncreas avanzado. En este estudio de fase I con expansión a la dosis de fase II se acumularon 67 pts. Se determinó que la dosis de fase II era nab-paclitaxel 125 mg/m2 semanal con gemcitabina 1000 mg/m2. La terapia fue bien tolerada en la dosis de fase II. Para todos los pacientes (n=67), la mediana de tiempo para la supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 7,1 meses (IC del 95 %, 5,7 a 8,0 meses), y la mediana de tiempo para la supervivencia general (SG) fue de 10,3 meses (95 % IC, 8,4 a 13,6 meses). Para los pacientes que recibieron la dosis recomendada de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel, la mediana de SLP fue de 7,9 meses (IC del 95 %, de 5,8 a 11,0 meses) y la mediana del tiempo de SG fue de 12,2 meses (IC del 95 %, de 8,9 a 17,9 meses) . Además, se informa una supervivencia de 1 año del 48 % con la dosis máxima tolerada (MTD) y la tasa de respuesta general (ORR) fue del 46 % para todos los pacientes (n = 67). La combinación de nab-paclitaxel y gemcitabina fue generalmente bien tolerada y tuvo una actividad antitumoral sustancial en pacientes con cáncer de páncreas, suficiente para justificar un ensayo clínico de fase III.

En la fase III (estudio MPACT, n=861), los pacientes fueron asignados aleatoriamente a nab-paclitaxel más gemcitabina (431 pacientes) o gemcitabina (430). La mediana de supervivencia global fue de 8,5 meses en el grupo de nab-paclitaxel-gemcitabina en comparación con 6,7 meses en el grupo de gemcitabina (P<0,001). La tasa de supervivencia al año fue del 35 % en el grupo de nab-paclitaxel-gemcitabina frente al 22 % en el grupo de gemcitabina, y del 9 % frente al 4 % a los 2 años. La mediana de SLP fue de 5,5 meses en el grupo de nab-paclitaxel-gemcitabina, en comparación con 3,7 meses en el grupo de gemcitabina (P<0,001); la tasa de respuesta según una revisión independiente fue del 23 % frente al 7 % en los dos grupos (P<0,001). Los eventos adversos fueron tolerables con eventos de grado > 3 de neutropenia (38 % en el grupo de nab-paclitaxel-gemcitabina frente a 27 % en el grupo de gemcitabina), fatiga (17 % frente a 7 %) y neuropatía (17 % frente a 1 %) y neutropenia febril (3% versus 1%). Según los resultados de este estudio, nab-paclitaxel más gemcitabina es un régimen aprobado por la FDA para el cáncer de páncreas.

Sobre la base del diseño y los mecanismos de acción de la combinación de nab-paclitaxel y gemcitabina, un protocolo anterior introdujo un tercer agente citotóxico, cisplatino, que se agregó a este doblete. La justificación para agregar cisplatino a nab-paclitaxel y gemcitabina fue que en un estudio de 1029 pacientes cuyos tumores de cáncer de páncreas se enviaron para un perfil molecular, el 57 % de estos tumores fueron negativos para ERCC1, lo que indica sensibilidad a un agente antitumoral de platino. Además de lo anterior, en nuestro análisis de secuenciación del transcriptoma/genoma completo, encontramos que las vías de reparación anormales eran una característica de todos los cánceres de páncreas que se secuenciaron. El cisplatino previene la reparación del ADN celular al unirse y provocar la reticulación del ADN, lo que desencadena la apoptosis. El cisplatino se ha utilizado en otros regímenes combinados para tratar pacientes con PDA. Por ejemplo, el régimen de cisplatino, epirubicina, 5-fluorouracilo y gemcitabina (PEFG) tuvo un perfil de toxicidad aceptable y se asoció con una tasa de respuesta parcial del 24 %, una supervivencia libre de progresión (PFS) de 5 meses y una supervivencia general de 8,3 meses como segunda línea. terapia.

Antes de 2015, no hubo informes documentados de la combinación de cisplatino con paclitaxel unido a proteínas y gemcitabina en el tratamiento de ningún cáncer humano. Sin embargo, el cisplatino se combinó con paclitaxel y gemcitabina en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico y mostró una actividad antitumoral sustancial con un perfil de seguridad aceptable. En ese estudio de fase I-II de 65 pacientes con NSCLC avanzado, la tasa de respuesta general fue del 57 %. El estudio neoadyuvante antes mencionado dirigido por Reni también utilizó cisplatino con paclitaxel unido a albúmina junto con gemcitabina y capecitabina.

Más recientemente, ha habido estudios científicos aún más convincentes que indican que se debe considerar la reparación del ADN como un talón de Aquiles en el cáncer de páncreas. Un equipo dirigido por la enfermera practicante Gayle Jameson informó recientemente sobre el ensayo de fase Ib/II de la combinación de paclitaxel unido a proteína más gemcitabina más cisplatino. En 24 pacientes evaluables con cáncer de páncreas en estadio IV, informaron una tasa de respuesta del 71 % (Respuesta completa (RC) + Respuesta parcial (PR)) junto con una tasa de control de la enfermedad del 88 % (RC + PR + Enfermedad estable (SD) a las 9 semanas ). El uso de esta terapia altamente activa en el entorno neoadyuvante puede conducir a una mayor mejora en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de páncreas.

Más recientemente, el espectacular trabajo de los investigadores ha despertado en el mundo de la investigación del cáncer de páncreas la posibilidad de que la vitamina D pueda desempeñar un papel importante en la normalización del microambiente tumoral de uno inmunológicamente amigable (para el tumor) a uno inmunológicamente hostil (p. disminución de IL6, disminución de CXCL12, etc.). Además, el análogo de la vitamina D disminuyó la producción de colágeno, disminuyó las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y disminuyó las células T reguladoras. En un ensayo neoadyuvante en curso que utilizó gemcitabina y paclitaxel unidos a proteínas con paricalcitol en comparación con gemcitabina y paclitaxel unidos a proteínas, se observó una modulación del microambiente tumoral que incluye una mayor infiltración de linfocitos CD3 positivos. Por lo tanto, un ensayo que utilice gemcitabina, paclitaxel unido a proteínas, cisplatino y paricalcitol puede arrojar resultados prometedores en el entorno neoadyuvante.