未治療の膵臓がん患者に対する術前治療

ネオアジュバント療法は、局所進行切除不能疾患および境界切除可能疾患の個人に対するコンセンサス治療となっています。 典型的なレジメンでは、FOLFIRINOX (5-FU、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン) やパクリタキセルタンパク質結合プラスゲムシタビンなど、膵臓癌の転移状況で使用されるものを利用します。 現在、潜在的に切除可能な膵臓癌に対してネオアジュバント療法を利用することの推奨は論争に直面しています。 しかし、最近の研究では、切除可能な膵臓がん患者の分析が発表され、全生存期間の中央値が 31.5 か月、術前補助療法と切除を受けた 60 人の患者では 44.9 か月であるのに対し、切除されなかった 9 人の患者では 8.1 か月であることが示されました。 別の研究では、切除不能または境界切除可能な膵臓がん患者を対象に、nab-パクリタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、およびシスプラチン (PAXG レジメン) の使用が検討されました。 患者の 67% で部分奏効が観察され、6 か月の無増悪生存率は 96% でした。 さらに、ステージ I またはステージ II の膵臓癌患者を調査した最近の研究が報告されました。 ネオアジュバント療法を受けた患者の全生存期間は、21 か月に対して 26 か月でした。 ネオアジュバントは、アジュバント療法とは対照的に、腫瘍への薬物曝露の量を潜在的に増加させます。 手術前に治療を完了できるため、周術期の合併症による患者の脱落を防ぐことができます。 ネオアジュバント療法は、手術前に積極的な腫瘍生物学を特定し、したがって切除の恩恵を受けない患者を選択することにより、最適な手術候補の選択ツールとしても機能します。 放射線療法は、微小転移性疾患のない個人の局所制御および生存を助ける手段として、ネオアジュバント設定でも採用される場合があります。

nab-パクリタキセル (現在は結合パクリタキセルと呼ばれる) とゲムシタビンの組み合わせは、進行膵臓癌の第 I 相および第 II 相試験で高い反応と生存率を示しました。 フェーズ II 用量での拡大を伴うこのフェーズ I 研究では、67 ポイントが蓄積されました。 フェーズ II の用量は、ナブパクリタキセル 125 mg/m2 とゲムシタビン 1000 mg/m2 を毎週投与するように決定されました。 治療は、フェーズ II の用量で忍容性が良好でした。 すべての患者 (n=67) の無増悪生存期間 (PFS) の中央値は 7.1 か月 (95%CI、5.7 ～ 8.0 か月)、全生存期間 (OS) の中央値は 10.3 か月 (95%CI) でした。 CI、8.4 ～ 13.6 か月）。 推奨用量 125 mg/m2 の nab-パクリタキセルを投与された患者では、PFS の中央値は 7.9 か月 (95% CI、5.8 ～ 11.0 か月)、OS 時間の中央値は 12.2 か月 (95% CI、8.9 ～ 17.9 か月) でした。 . さらに、最大耐量 (MTD) での 1 年生存率は 48% と報告されており、全奏効率 (ORR) はすべての患者 (n=67) で 46% でした。 nab-パクリタキセルとゲムシタビンの組み合わせは、一般的に忍容性が高く、膵臓がん患者において実質的な抗腫瘍活性があり、第 III 相臨床試験を正当化するのに十分でした。

第 III 相 (MPACT 研究、n=861) では、患者はナブパクリタキセルとゲムシタビン (431 人の患者) またはゲムシタビン (430 人の患者) にランダムに割り当てられました。 全生存期間の中央値は、ゲムシタビン群の 6.7 か月と比較して、nab-パクリタキセル-ゲムシタビン群で 8.5 か月でした (P < 0.001)。 1 年生存率は、nab-パクリタキセル-ゲムシタビン群で 35%、ゲムシタビン群で 22%、2 年生存率は 9% 対 4% でした。 PFS の中央値は、ゲムシタビン群の 3.7 か月と比較して、nab-パクリタキセル-ゲムシタビン群で 5.5 か月でした (P < 0.001)。独立したレビューによる回答率は、2 つのグループで 7% に対して 23% でした (P < 0.001)。 有害事象は、グレード 3 を超える好中球減少症 (nab-パクリタキセル-ゲムシタビン群で 38% 対 ゲムシタビン群で 27%)、疲労 (17% 対 7%)、および神経障害 (17% 対 1 %) および発熱性好中球減少症 (3% 対 1%)。 この研究の結果に基づいて、nab-パクリタキセルとゲムシタビンの併用は、膵臓がんに対する FDA 承認のレジメンです。

nab-パクリタキセルとゲムシタビンの組み合わせの設計と作用機序に基づいて、3 番目の細胞傷害剤シスプラチンを導入した以前のプロトコルがこのダブレットに追加されました。 nab-パクリタキセルとゲムシタビンにシスプラチンを追加する理論的根拠は、分子プロファイリングのために膵臓癌腫瘍が送られた 1,029 人の患者の研究で、これらの腫瘍の 57% が ERCC1 陰性であり、プラチナ抗腫瘍剤に対する感受性を示したことでした。 上記に加えて、全ゲノム/トランスクリプトーム シーケンス解析では、異常な修復経路が、シーケンスされたすべての膵臓がんの特徴であることを発見しました。 シスプラチンは、DNA に結合して架橋を引き起こし、アポトーシスを引き起こすことにより、細胞の DNA 修復を防ぎます。 シスプラチンは、PDA 患者を治療するために他の併用レジメンで使用されています。 例えば、シスプラチン、エピルビシン、5-フルオロウラシルおよびゲムシタビン (PEFG) レジメンは、許容可能な毒性プロファイルを有し、24% の部分奏効率、5 か月の無増悪生存期間 (PFS)、および 8.3 か月の全生存期間と関連していました。治療。

2015 年以前は、シスプラチンと結合したパクリタキセル タンパク質およびゲムシタビンとの組み合わせがヒトの癌の治療に使用されたという報告は文書化されていませんでした。 しかし、シスプラチンは、局所進行性または転移性の非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者の治療においてパクリタキセルおよびゲムシタビンと併用されており、許容できる安全性プロファイルで実質的な抗腫瘍活性を示していました。 進行NSCLC患者65人を対象とした第I-II相試験では、全体の奏効率は57%でした。 レニが率いる前述のネオアジュバント研究でも、シスプラチンとアルブミン結合パクリタキセル、およびゲムシタビンとカペシタビンが利用されました。

最近では、膵臓癌のアキレス腱として DNA 修復を考慮する必要があることを示す、さらに説得力のある科学がありました。 ナース プラクティショナーのゲイル ジェイムソンが率いるチームは最近、タンパク質結合型パクリタキセルとゲムシタビンとシスプラチンの組み合わせの第 Ib/II 相試験について報告しました。 評価可能なステージ IV の膵臓がん患者 24 例では、9 週間で 71% の奏効率 (完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) と 88% の疾患制御率 (CR + PR + 病勢安定 (SD)) が報告されました。 ）。 ネオアジュバント設定でこの非常に積極的な治療法を利用すると、膵臓がん患者の全生存期間と無増悪生存期間がさらに改善される可能性があります。

ごく最近、研究者たちの壮大な研究により、膵臓がん研究の世界は、ビタミン D が、腫瘍の微小環境を免疫学的に友好的なもの (腫瘍に対して) から免疫学的に敵対的なもの (例: IL6の減少、CXCL12の減少など）。 さらに、ビタミン D 類似体は、コラーゲンの産生を減少させ、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) を減少させ、調節 T 細胞を減少させました。 パリカルシトールと結合したゲムシタビンとパクリタキセルタンパク質を結合したものと比較して、結合したゲムシタビンとパクリタキセルタンパク質を利用した進行中のネオアジュバント試験では、CD3陽性リンパ球のより大きな浸潤を含む腫瘍微小環境の調節が見られました。 したがって、ゲムシタビン、パクリタキセルタンパク質結合、シスプラチン、およびパリカルシトールを利用した試験は、ネオアジュバント設定で有望な結果をもたらす可能性があります。