Preoperativ behandling for pasienter med ubehandlet bukspyttkjertelkreft

Neoadjuvant terapi har blitt konsensusbehandlingen for personer med lokalt avansert ikke-opererbar sykdom og borderline-resektabel sykdom. Typiske regimer bruker de som brukes i metastatisk setting for kreft i bukspyttkjertelen, slik som FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan og Oxaliplatin) og paklitaksel-proteinbundet pluss Gemcitabin. For tiden har anbefalingen om å bruke neoadjuvant terapi for potensielt resektabel kreft i bukspyttkjertelen blitt møtt med kontroverser. En nylig studie publiserte imidlertid en analyse av individer med potensielt resektabel kreft i bukspyttkjertelen og viste en median total overlevelse på 31,5 måneder med 44,9 måneder for de 60 individene som gjennomgikk neoadjuvant terapi og reseksjon sammenlignet med 8,1 måneder for de 9 pasientene som ikke ble resektert. En annen studie undersøkte bruken av nab-paklitaksel, gemcitabin, capecitabin og cisplatin (PAXG-regime) hos personer med pasienter med inoperabel eller borderline resektabel bukspyttkjertelkreftpasient. En delvis respons ble observert hos 67 % av pasientene, mens progresjonsfri overlevelse etter 6 måneder var 96 %. Videre ble det rapportert om en nylig studie som undersøkte stadium I eller stadium II bukspyttkjertelkreftpasienter som fikk enten neoadjuvant terapi etterfulgt av reseksjon eller de som mottok reseksjon. Hos de som fikk neoadjuvant terapi var total overlevelse 26 måneder sammenlignet med 21 måneder. Neoadjuvant, i motsetning til adjuvant terapi, øker potensielt mengden eksponering av medikament til svulsten. Det gjør det mulig å fullføre behandlingen før kirurgi for å forhindre at pasienten dropper ut på grunn av perioperativ komplikasjon. Neoadjuvant terapi fungerer også som et seleksjonsverktøy for optimale kirurgiske kandidater ved å identifisere aggressiv tumorbiologi før operasjon og derfor velge ut de som ikke vil ha nytte av reseksjon. Strålebehandling kan også brukes i neoadjuvant setting som et middel for å hjelpe med lokal kontroll og overlevelse hos individer uten mikrometastatisk sykdom.

Kombinasjonen av nab-paklitaksel (nå kalt paklitaksel-proteinbundet) og gemcitabin hadde høy respons og overlevelse i fase I- og II-studiene ved avansert kreft i bukspyttkjertelen. I denne fase I-studien med ekspansjon ved fase II-dosen ble det påløpt 67 poeng. Fase II-dosen ble bestemt til å være ukentlig nab-paklitaksel 125 mg/m2 med gemcitabin 1000 mg/m2. Behandlingen ble godt tolerert ved fase II-dosen. For alle pasienter (n=67) var mediantiden for progresjonsfri overlevelse (PFS) 7,1 måneder (95 %CI, 5,7 til 8,0 måneder), og mediantiden for total overlevelse (OS) var 10,3 måneder (95 % CI, 8,4 til 13,6 måneder). For pasienter med anbefalt dose på 125 mg/m2 nab-paclitaxel var median PFS 7,9 måneder (95 % KI, 5,8 til 11,0 måneder), og median OS-tid var 12,2 måneder (95 % KI, 8,9 til 17,9 måneder) . I tillegg rapporteres 1-års overlevelse til 48 % ved maksimal tolerert dose (MTD), og den totale responsraten (ORR) var 46 % for alle pasienter (n=67). Kombinasjonen av nab-paklitaksel og gemcitabin ble generelt godt tolerert og hadde betydelig antitumoraktivitet hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, nok til å rettferdiggjøre en fase III klinisk studie.

I fase III (MPACT-studien, n=861) ble pasienter randomisert til nab-paklitaksel pluss gemcitabin (431 pasienter) eller gemcitabin (430). Median total overlevelse var 8,5 måneder i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen sammenlignet med 6,7 måneder i gemcitabin-gruppen (P<0,001). Ett års overlevelsesraten var 35 % i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen mot 22 % i gemcitabin-gruppen, og 9 % mot 4 % etter 2 år. Median PFS var 5,5 måneder i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen, sammenlignet med 3,7 måneder i gemcitabin-gruppen (P<0,001); svarprosenten i henhold til uavhengig gjennomgang var 23 % mot 7 % i de to gruppene (P<0,001). Bivirkninger var tolerable med grad > 3 hendelser av nøytropeni (38 % i nab-paclitaxel-gemcitabin-gruppen vs. 27 % i gemcitabin-gruppen), tretthet (17 % vs. 7 %) og nevropati (17 % vs. 1 %) og febril nøytropeni (3 % mot 1 %). Basert på resultatene fra denne studien er nab-paklitaksel pluss gemcitabin et FDA-godkjent regime for kreft i bukspyttkjertelen.

Med utgangspunkt i utformingen og virkningsmekanismene til kombinasjonen nab-paklitaksel og gemcitabin, ble en tidligere protokoll introdusert et tredje cytotoksisk middel cisplatin, lagt til denne dublett. Begrunnelsen for å legge cisplatin til nab-paklitaksel og gemcitabin var at i en studie av 1029 pasienter hvis kreftsvulster i bukspyttkjertelen ble sendt til molekylær profilering, var 57 % av disse svulstene negative for ERCC1, noe som indikerer følsomhet for et platina-antitumormiddel. I tillegg til det ovennevnte, i hele genom-/transkriptom-sekvenseringsanalysen vår, fant vi at unormale reparasjonsveier var et trekk ved alle kreft i bukspyttkjertelen som ble sekvensert. Cisplatin forhindrer cellulær DNA-reparasjon ved å binde seg til og forårsake tverrbinding av DNA, og utløse apoptose. Cisplatin har blitt brukt i andre kombinasjonsregimer for å behandle pasienter med PDA. For eksempel hadde cisplatin-, epirubicin-, 5-fluorouracil- og gemcitabin (PEFG)-kurene en akseptabel toksisitetsprofil og var assosiert med en 24 % delvis responsrate, 5 måneders progresjonsfri overlevelse (PFS) og 8,3 måneders total overlevelse som andrelinje terapi.

Før 2015 var det ingen dokumenterte rapporter om kombinasjonen av cisplatin med paklitaksel-proteinbundet og gemcitabin i behandlingen av kreft hos mennesker. Imidlertid hadde cisplatin blitt kombinert med paklitaksel og gemcitabin i behandlingen av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter og hadde vist betydelig antitumoraktivitet med en akseptabel sikkerhetsprofil. I den fase I-II-studien med 65 pasienter med avansert NSCLC var den totale responsraten 57 %. Den nevnte neoadjuvante studien ledet av Reni brukte også cisplatin med albuminbundet paklitaksel sammen med gemcitabin og capecitabin.

Nylig har det vært enda mer overbevisende vitenskap som indikerer at man bør vurdere DNA-reparasjon som en akilleshæl ved kreft i bukspyttkjertelen. Et team ledet av Nurse Practitioner Gayle Jameson rapporterte nylig om fase Ib/II-studien av kombinasjonen av paklitaksel-proteinbundet pluss gemcitabin pluss cisplatin. Hos 24 evaluerbare pasienter med stadium IV kreft i bukspyttkjertelen rapporterte de en responsrate på 71 % (komplett respons (CR) + delvis respons (PR)) sammen med en 88 % sykdomskontrollrate (CR + PR+ stabil sykdom (SD) etter 9 uker ). Bruk av denne svært aktive behandlingen i neoadjuvant setting kan føre til ytterligere forbedring i total overlevelse og progresjonsfri overlevelse hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen.

Senest har det spektakulære arbeidet til forskere vekket verden av kreftforskning i bukspyttkjertelen til muligheten for at vitamin D kan være en betydelig aktør i å normalisere tumormikromiljøet fra et immunologisk vennlig (til svulsten) til et immunologisk fiendtlig (f. redusert IL6, redusert CXCL12 osv.). I tillegg reduserte vitamin D-analogen produksjonen av kollagen, reduserte Myeloid Derived Suppressor-celler (MDSCs) og reduserte regulerende T-celler. I en pågående neoadjuvant studie med bruk av gemcitabin og paclitaxel protein bundet med paricalcitol sammenlignet med gemcitabin og paclitaxel protein bundet, er det sett en modulering av tumormikromiljøet inkludert større infiltrasjon av CD3 positive lymfocytter. Derfor kan et forsøk med gemcitabin, paclitaxel-proteinbundet, cisplatin og paricalcitol gi lovende resultater i neoadjuvans-settingen.