Tratamento pré-operatório para pacientes com câncer pancreático não tratado

A terapia neoadjuvante tornou-se o tratamento de consenso para indivíduos com doença irressecável localmente avançada e doença limítrofe ressecável. Regimes típicos utilizam aqueles que são usados ​​no cenário metastático para câncer pancreático, como FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina) e paclitaxel ligado à proteína mais gemcitabina. Atualmente, a recomendação de utilizar terapia neoadjuvante para câncer pancreático potencialmente ressecável tem sido alvo de controvérsia. No entanto, um estudo recente publicou uma análise de indivíduos com câncer pancreático potencialmente ressecável e mostrou uma sobrevida global mediana de 31,5 meses com 44,9 meses para os 60 indivíduos submetidos à terapia neoadjuvante e ressecção em comparação com 8,1 meses para os 9 pacientes que não foram ressecados. Outro estudo examinou o uso de nab-paclitaxel, gencitabina, capecitabina e cisplatina (regime PAXG) em pacientes com câncer pancreático irressecável ou limítrofe ressecável. Uma resposta parcial foi observada em 67% dos pacientes, juntamente com sobrevida livre de progressão em 6 meses sendo 96%. Além disso, foi relatado um estudo recente que examinou pacientes com câncer de pâncreas em estágio I ou estágio II que receberam terapia neoadjuvante seguida de ressecção ou aqueles que receberam ressecção inicial. Naqueles que receberam terapia neoadjuvante, a sobrevida global foi de 26 meses em comparação com 21 meses. A terapia neoadjuvante, em oposição à terapia adjuvante, aumenta potencialmente a quantidade de exposição da droga ao tumor. Ele permite a conclusão da terapia antes da cirurgia para evitar o abandono do paciente devido a complicações perioperatórias. A terapia neoadjuvante também atua como uma ferramenta de seleção para candidatos cirúrgicos ideais, identificando a biologia tumoral agressiva antes da cirurgia e, portanto, selecionando aqueles que não se beneficiarão da ressecção. A radioterapia também pode ser empregada no cenário neoadjuvante como um meio de ajudar no controle local e na sobrevida em indivíduos sem doença micrometastática.

A combinação de nab-paclitaxel (agora chamada de paclitaxel ligado à proteína) e gencitabina teve uma alta resposta e sobrevivência no estudo de fase I e II em câncer pancreático avançado. Neste estudo de fase I com expansão na dose de fase II, foram acumulados 67 pts. A dose de fase II foi determinada como nab-paclitaxel 125 mg/m2 semanal com gencitabina 1000 mg/m2. A terapia foi bem tolerada na dose de fase II. Para todos os pacientes (n=67), o tempo médio de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 7,1 meses (IC 95%, 5,7 a 8,0 meses) e o tempo médio de sobrevida global (OS) foi de 10,3 meses (95% CI, 8,4 a 13,6 meses). Para pacientes na dose recomendada de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel, a PFS mediana foi de 7,9 meses (95% CI, 5,8 a 11,0 meses) e o tempo mediano de OS foi de 12,2 meses (95% CI, 8,9 a 17,9 meses) . Além disso, a sobrevida em 1 ano é relatada em 48% na dose máxima tolerada (MTD) e a taxa de resposta geral (ORR) foi de 46% para todos os pacientes (n=67). A combinação de nab-paclitaxel e gencitabina foi geralmente bem tolerada e teve atividade antitumoral substancial em pacientes com câncer pancreático, o suficiente para justificar um ensaio clínico de fase III.

Na fase III (estudo MPACT, n=861) os pacientes foram aleatoriamente designados para nab-paclitaxel mais gencitabina (431 pacientes) ou gencitabina (430). A sobrevida global mediana foi de 8,5 meses no grupo nab-paclitaxel-gencitabina em comparação com 6,7 meses no grupo da gencitabina (P<0,001). A taxa de sobrevivência de um ano foi de 35% no grupo nab-paclitaxel-gencitabina versus 22% no grupo gemcitabina e 9% versus 4% em 2 anos. A PFS mediana foi de 5,5 meses no grupo nab-paclitaxel-gencitabina, em comparação com 3,7 meses no grupo da gencitabina (P<0,001); a taxa de resposta de acordo com a revisão independente foi de 23% versus 7% nos dois grupos (P <0,001). Os eventos adversos foram toleráveis ​​com eventos de grau > 3 de neutropenia (38% no grupo nab-paclitaxel-gencitabina vs. 27% no grupo da gencitabina), fadiga (17% vs. 7%) e neuropatia (17% vs. 1 %) e neutropenia febril (3% versus 1%). Com base nos resultados deste estudo, nab-paclitaxel mais gencitabina é um regime aprovado pela FDA para câncer pancreático.

Com base no desenho e nos mecanismos de ação da combinação de nab-paclitaxel e gemcitabina, um protocolo anterior introduziu um terceiro agente citotóxico cisplatina, foi adicionado a este dupleto. A justificativa para adicionar cisplatina a nab-paclitaxel e gencitabina foi que em um estudo de 1.029 pacientes cujos tumores de câncer pancreático foram enviados para perfil molecular, 57% desses tumores foram negativos para ERCC1, indicando sensibilidade a um agente antitumoral de platina. Além do exposto, em toda a nossa análise de sequenciamento do genoma/transcriptoma, descobrimos que as vias de reparo anormais eram uma característica de todos os cânceres pancreáticos que foram sequenciados. A cisplatina impede o reparo do DNA celular ao se ligar e causar a reticulação do DNA, desencadeando a apoptose. A cisplatina tem sido usada em outros regimes de combinação para tratar pacientes com PCA. Por exemplo, o regime de cisplatina, epirrubicina, 5-fluorouracil e gencitabina (PEFG) teve um perfil de toxicidade aceitável e foi associado a uma taxa de resposta parcial de 24%, sobrevida livre de progressão de 5 meses (PFS) e sobrevida global de 8,3 meses como segunda linha terapia.

Antes de 2015, não havia relatos documentados da combinação de cisplatina com paclitaxel ligado à proteína e gencitabina no tratamento de qualquer tipo de câncer humano. No entanto, a cisplatina foi combinada com paclitaxel e gencitabina no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático e mostrou atividade antitumoral substancial com um perfil de segurança aceitável. Nesse estudo de fase I-II de 65 pacientes com NSCLC avançado, a taxa de resposta geral foi de 57%. O estudo neoadjuvante mencionado acima, liderado por Reni, também utilizou cisplatina com paclitaxel ligado à albumina junto com gencitabina e capecitabina.

Mais recentemente, houve uma ciência ainda mais convincente indicando que se deve considerar o reparo do DNA como um calcanhar de Aquiles no câncer pancreático. Uma equipe liderada pela enfermeira Gayle Jameson relatou recentemente o estudo de fase Ib/II da combinação de paclitaxel ligado à proteína mais gemcitabina mais cisplatina. Em 24 pacientes avaliáveis ​​com câncer de pâncreas em estágio IV, eles relataram uma taxa de resposta de 71% (Resposta Completa (CR) + Resposta Parcial (PR)) juntamente com uma taxa de controle da doença de 88% (CR + PR + Doença Estável (SD) em 9 semanas ). A utilização desta terapia altamente ativa no cenário neoadjuvante pode levar a uma melhoria adicional na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer pancreático.

Mais recentemente, o trabalho espetacular dos pesquisadores despertou o mundo da pesquisa do câncer de pâncreas para a possibilidade de que a vitamina D poderia ser um jogador substancial na normalização do microambiente do tumor de um imunologicamente amigável (para o tumor) para um imunologicamente hostil (por exemplo, diminuiu IL6, diminuiu CXCL12 etc.). Além disso, o análogo da vitamina D diminuiu a produção de colágeno, diminuiu as células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) e diminuiu as células T reguladoras. Em um estudo neoadjuvante em andamento utilizando gencitabina e proteína paclitaxel ligada a paricalcitol em comparação com gencitabina e proteína paclitaxel ligada, foi observada uma modulação do microambiente do tumor, incluindo maior infiltração de linfócitos CD3 positivos. Portanto, um estudo utilizando gencitabina, paclitaxel ligado à proteína, cisplatina e paricalcitol pode produzir resultados promissores no cenário neoadjuvante.