Preoperativ behandling för patienter med obehandlad pankreascancer

Neoadjuvant terapi har blivit konsensusbehandlingen för individer med lokalt avancerad inoperabel sjukdom och borderline resecerbar sjukdom. Typiska regimer använder de som används i metastaserande miljö för pankreascancer, såsom FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan och Oxaliplatin) och paklitaxelproteinbundet plus Gemcitabin. För närvarande har rekommendationen att använda neoadjuvant terapi för potentiellt resektabel pankreascancer mötts av kontroverser. En nyligen genomförd studie publicerade dock en analys av individer med potentiellt resecerbar pankreascancer och visade en medianöverlevnad på 31,5 månader med 44,9 månader för de 60 individer som genomgick neoadjuvant terapi och resektion jämfört med 8,1 månader för de 9 patienter som inte resekerades. En annan studie undersökte användningen av nab-paklitaxel, gemcitabin, capecitabin och cisplatin (PAXG-kur) hos individer med icke-opererbar eller borderline-resektabel pankreascancerpatienter. Ett partiellt svar observerades hos 67 % av patienterna tillsammans med en progressionsfri överlevnad efter 6 månader var 96 %. Dessutom rapporterades en nyligen genomförd studie som undersökte stadium I eller stadium II pankreascancerpatienter som fick antingen neoadjuvant terapi följt av resektion eller de som fick resektion i förväg. Hos dem som fick neoadjuvant terapi var den totala överlevnaden 26 månader jämfört med 21 månader. Neoadjuvant, i motsats till adjuvant terapi, ökar potentiellt mängden exponering av läkemedel för tumören. Det gör det möjligt att slutföra behandlingen före operation för att förhindra att patienten hoppar av på grund av perioperativ komplikation. Neoadjuvant terapi fungerar också som ett urvalsverktyg för optimala operationskandidater genom att identifiera aggressiv tumörbiologi före operation och därför välja ut de som inte kommer att dra nytta av resektion. Strålbehandling kan också användas i neoadjuvant miljö som ett sätt att hjälpa till med lokal kontroll och överlevnad hos individer utan mikrometastaserande sjukdom.

Kombinationen av nab-paklitaxel (nu kallad paclitaxel proteinbundet) och gemcitabin hade ett högt svar och överlevnad i fas I- och II-studien vid avancerad pankreascancer. I denna fas I-studie med expansion vid fas II-dosen samlades 67 poäng. Fas II-dosen bestämdes vara veckovis nab-paklitaxel 125 mg/m2 med gemcitabin 1000 mg/m2. Behandlingen tolererades väl vid fas II-dosen. För alla patienter (n=67) var mediantiden för progressionsfri överlevnad (PFS) 7,1 månader (95 % CI, 5,7 till 8,0 månader), och mediantiden för total överlevnad (OS) var 10,3 månader (95 % CI, 8,4 till 13,6 månader). För patienter med den rekommenderade dosen 125 mg/m2 nab-paklitaxel var median-PFS 7,9 månader (95 % CI, 5,8 till 11,0 månader) och median OS-tiden var 12,2 månader (95 % CI, 8,9 till 17,9 månader) . Dessutom rapporteras 1-årsöverlevnaden till 48 % vid maximal tolererad dos (MTD), och den totala svarsfrekvensen (ORR) var 46 % för alla patienter (n=67). Kombinationen av nab-paklitaxel och gemcitabin tolererades i allmänhet väl och hade betydande antitumöraktivitet hos patienter med pankreascancer, tillräckligt för att motivera en klinisk fas III-prövning.

I fas III (MPACT-studien, n=861) tilldelades patienterna slumpmässigt nab-paklitaxel plus gemcitabin (431 patienter) eller gemcitabin (430). Medianöverlevnaden var 8,5 månader i nab-paklitaxel-gemcitabingruppen jämfört med 6,7 månader i gemcitabingruppen (P<0,001). Ettårsöverlevnaden var 35 % i nab-paklitaxel-gemcitabingruppen mot 22 % i gemcitabingruppen och 9 % mot 4 % efter 2 år. Median-PFS var 5,5 månader i gruppen med nab-paklitaxel-gemcitabin, jämfört med 3,7 månader i gruppen med gemcitabin (P<0,001); svarsfrekvensen enligt oberoende granskning var 23 % mot 7 % i de två grupperna (P<0,001). Biverkningar var tolererbara med grad > 3 händelser av neutropeni (38 % i nab-paklitaxel-gemcitabingruppen mot 27 % i gemcitabingruppen), trötthet (17 % mot 7 %) och neuropati (17 % mot 1) %) och febril neutropeni (3 % mot 1 %). Baserat på resultaten av denna studie är nab-paklitaxel plus gemcitabin en FDA-godkänd regim för cancer i bukspottkörteln.

Byggande på designen och verkningsmekanismerna för kombinationen nab-paklitaxel och gemcitabin, tillsattes ett tidigare protokoll som introducerade ett tredje cytotoxiskt medel cisplatin till denna dubblett. Skälet för att lägga till cisplatin till nab-paklitaxel och gemcitabin var att i en studie av 1 029 patienter vars pankreascancertumörer skickades för molekylär profilering var 57 % av dessa tumörer negativa för ERCC1, vilket tyder på känslighet för ett platina-antitumörmedel. Utöver ovanstående, i vår hela genom/transkriptom-sekvenseringsanalys, fann vi att onormala reparationsvägar var en egenskap hos alla bukspottkörtelcancer som sekvenserades. Cisplatin förhindrar cellulär DNA-reparation genom att binda till och orsaka tvärbindning av DNA, vilket utlöser apoptos. Cisplatin har använts i andra kombinationsregimer för att behandla patienter med PDA. Till exempel hade cisplatin, epirubicin, 5-fluorouracil och gemcitabin (PEFG) en acceptabel toxicitetsprofil och var associerad med en 24 % partiell svarsfrekvens, 5 månaders progressionsfri överlevnad (PFS) och 8,3 månaders total överlevnad som andra linje terapi.

Före 2015 fanns det inga dokumenterade rapporter om kombinationen av cisplatin med paklitaxelproteinbundet och gemcitabin vid behandling av cancer hos människa. Emellertid hade cisplatin kombinerats med paklitaxel och gemcitabin vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och hade visat betydande antitumöraktivitet med en acceptabel säkerhetsprofil. I den fas I-II-studien med 65 patienter med avancerad NSCLC var den totala svarsfrekvensen 57 %. Den tidigare nämnda neoadjuvanta studien ledd av Reni använde också cisplatin med albuminbundet paklitaxel tillsammans med gemcitabin och capecitabin.

På senare tid har det funnits ännu mer övertygande vetenskap som indikerar att man bör överväga DNA-reparation som en akilleshäl vid cancer i bukspottkörteln. Ett team ledd av sjuksköterskan Gayle Jameson rapporterade nyligen om fas Ib/II-studien av kombinationen av paklitaxelproteinbundet plus gemcitabin plus cisplatin. Hos 24 utvärderbara patienter med stadium IV pankreascancer rapporterade de en svarsfrekvens på 71 % (komplett respons (CR) + partiell respons (PR)) tillsammans med en 88 % sjukdomskontrollfrekvens (CR + PR+ stabil sjukdom (SD) efter 9 veckor ). Att använda denna mycket aktiva terapi i neoadjuvant miljö kan leda till ytterligare förbättring av total överlevnad och progressionsfri överlevnad hos patienter med pankreascancer.

Senast har forskarnas spektakulära arbete väckt världen av bukspottkörtelcancerforskning till möjligheten att vitamin D kan vara en betydande aktör för att normalisera tumörmikromiljön från en immunologiskt vänlig (till tumören) till en immunologiskt fientlig (t.ex. minskat IL6, minskat CXCL12 etc.). Dessutom minskade vitamin D-analogen produktionen av kollagen, minskade Myeloid Derived Suppressor-celler (MDSCs) och minskade reglerande T-celler. I en pågående neoadjuvansstudie med användning av gemcitabin och paklitaxelprotein bundet med paricalcitol jämfört med gemcitabin och paklitaxelproteinbundet, har en modulering av tumörens mikromiljö setts inklusive större infiltration av CD3-positiva lymfocyter. Därför kan en prövning med gemcitabin, paklitaxelproteinbundet, cisplatin och paricalcitol ge lovande resultat i den neoadjuvanta miljön.