Preoperatieve behandeling voor patiënten met onbehandelde alvleesklierkanker

Neoadjuvante therapie is de consensusbehandeling geworden voor personen met lokaal gevorderde inoperabele ziekte en borderline reseceerbare ziekte. Typische regimes maken gebruik van regimes die worden gebruikt in de gemetastaseerde setting voor pancreaskanker, zoals FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan en Oxaliplatin) en paclitaxel-eiwit gebonden plus Gemcitabine. Momenteel is er controverse over de aanbeveling om neoadjuvante therapie te gebruiken voor mogelijk resectabele alvleesklierkanker. Een recente studie publiceerde echter een analyse van personen met potentieel resectabele alvleesklierkanker en toonde een mediane totale overleving van 31,5 maanden met 44,9 maanden voor de 60 personen die neoadjuvante therapie en resectie ondergingen vergeleken met 8,1 maanden voor de 9 patiënten die geen resectie ondergingen. Een andere studie onderzocht het gebruik van nab-paclitaxel, gemcitabine, capecitabine en cisplatine (PAXG-regime) bij patiënten met inoperabele of borderline reseceerbare pancreaskankerpatiënten. Een gedeeltelijke respons werd waargenomen bij 67% van de patiënten en de progressievrije overleving na 6 maanden was 96%. Bovendien werd een recent onderzoek gerapporteerd naar stadium I- of stadium II-pancreaskankerpatiënten die ofwel neoadjuvante therapie gevolgd door resectie kregen ofwel degenen die vooraf resectie kregen. Bij degenen die neoadjuvante therapie kregen, was de totale overleving 26 maanden in vergelijking met 21 maanden. Neoadjuvante, in tegenstelling tot adjuvante therapie, verhoogt mogelijk de hoeveelheid geneesmiddel die aan de tumor wordt blootgesteld. Het maakt de voltooiing van de therapie voorafgaand aan de operatie mogelijk om te voorkomen dat de patiënt uitvalt als gevolg van peri-operatieve complicaties. Neoadjuvante therapie fungeert ook als een selectiehulpmiddel voor optimale chirurgische kandidaten door voorafgaand aan de operatie agressieve tumorbiologie te identificeren en daardoor diegenen te selecteren die geen baat zullen hebben bij resectie. Bestralingstherapie kan ook worden gebruikt in de neoadjuvante setting als middel om te helpen bij lokale controle en overleving bij personen zonder micrometastatische ziekte.

De combinatie van nab-paclitaxel (nu paclitaxel eiwit gebonden genoemd) en gemcitabine had een hoge respons en overleving in de fase I en II studie bij gevorderde alvleesklierkanker. In deze fase I-studie met expansie bij de fase II-dosis werden 67 punten opgebouwd. De fase II-dosis werd vastgesteld op wekelijkse nab-paclitaxel 125 mg/m2 met gemcitabine 1000 mg/m2. Therapie werd goed verdragen bij de fase II-dosis. Voor alle patiënten (n=67) was de mediane tijd voor progressievrije overleving (PFS) 7,1 maanden (95% BI, 5,7 tot 8,0 maanden), en de mediane tijd voor totale overleving (OS) was 10,3 maanden (95% BI, 8,4 tot 13,6 maanden). Voor patiënten met de aanbevolen dosis van 125 mg/m2 nab-paclitaxel was de mediane PFS 7,9 maanden (95% BI, 5,8 tot 11,0 maanden), en de mediane OS-tijd was 12,2 maanden (95% BI, 8,9 tot 17,9 maanden). . Bovendien wordt de 1-jaarsoverleving gerapporteerd op 48% bij de maximaal getolereerde dosis (MTD), en het totale responspercentage (ORR) was 46% voor alle patiënten (n=67). De combinatie van nab-paclitaxel en gemcitabine werd over het algemeen goed verdragen en had substantiële antitumoractiviteit bij patiënten met alvleesklierkanker, genoeg om een ​​fase III klinische studie te rechtvaardigen.

In de fase III-studie (MPACT-studie, n=861) werden patiënten willekeurig toegewezen aan nab-paclitaxel plus gemcitabine (431 patiënten) of gemcitabine (430). De mediane totale overleving was 8,5 maanden in de nab-paclitaxel-gemcitabine-groep vergeleken met 6,7 maanden in de gemcitabine-groep (P<0,001). Het overlevingspercentage na één jaar was 35% in de nab-paclitaxel-gemcitabine-groep versus 22% in de gemcitabine-groep, en 9% versus 4% na 2 jaar. De mediane PFS was 5,5 maanden in de nab-paclitaxel-gemcitabine-groep, vergeleken met 3,7 maanden in de gemcitabine-groep (P<0,001); het responspercentage volgens onafhankelijke beoordeling was 23% versus 7% in de twee groepen (P<0,001). Bijwerkingen waren aanvaardbaar met graad > 3 gevallen van neutropenie (38% in de nab-paclitaxel-gemcitabine-groep vs. 27% in de gemcitabine-groep), vermoeidheid (17% vs. 7%) en neuropathie (17% vs. 1 %) en febriele neutropenie (3% versus 1%). Op basis van de resultaten van deze studie is nab-paclitaxel plus gemcitabine een door de FDA goedgekeurd regime voor alvleesklierkanker.

Voortbouwend op het ontwerp en de werkingsmechanismen van de combinatie nab-paclitaxel en gemcitabine, werd in een eerder protocol een derde cytotoxisch middel cisplatine geïntroduceerd, aan dit doublet toegevoegd. De grondgedachte voor het toevoegen van cisplatine aan nab-paclitaxel en gemcitabine was dat in een onderzoek onder 1.029 patiënten van wie de alvleesklierkankertumoren waren verzonden voor moleculaire profilering, 57% van deze tumoren negatief was voor ERCC1, wat wijst op gevoeligheid voor een platina-antitumormiddel. Naast het bovenstaande ontdekten we in onze analyse van de sequentiebepaling van het hele genoom/transcriptoom dat abnormale herstelroutes een kenmerk waren van alle pancreaskankers waarvan de sequentie werd bepaald. Cisplatine voorkomt cellulair DNA-herstel door zich te binden aan en verknoping van DNA te veroorzaken, wat apoptose veroorzaakt. Cisplatine is gebruikt in andere combinatieregimes om patiënten met PDA te behandelen. Het regime met cisplatine, epirubicine, 5-fluorouracil en gemcitabine (PEFG) had bijvoorbeeld een acceptabel toxiciteitsprofiel en ging gepaard met een partiële respons van 24%, progressievrije overleving (PFS) van 5 maanden en algehele overleving van 8,3 maanden als tweedelijnsbehandeling. behandeling.

Vóór 2015 waren er geen gedocumenteerde meldingen van de combinatie van cisplatine met gebonden aan paclitaxel-eiwit en gemcitabine bij de behandeling van kanker bij de mens. Cisplatine werd echter gecombineerd met paclitaxel en gemcitabine bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en vertoonde substantiële antitumoractiviteit met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. In dat fase I-II-onderzoek van 65 patiënten met gevorderde NSCLC was het totale responspercentage 57%. De eerder genoemde neoadjuvante studie onder leiding van Reni maakte ook gebruik van cisplatine met albuminegebonden paclitaxel samen met gemcitabine en capecitabine.

Meer recentelijk is er nog meer overtuigende wetenschap die aangeeft dat DNA-reparatie moet worden beschouwd als een achilleshiel bij alvleesklierkanker. Een team onder leiding van verpleegkundig specialist Gayle Jameson rapporteerde onlangs over de fase Ib/II-studie van de combinatie van paclitaxel eiwitgebonden plus gemcitabine plus cisplatine. Bij 24 evalueerbare patiënten met stadium IV alvleesklierkanker rapporteerden ze een responspercentage van 71% (complete respons (CR) + partiële respons (PR)), samen met een ziektecontrolepercentage van 88% (CR + PR+ stabiele ziekte (SD) na 9 weken. ). Het gebruik van deze zeer actieve therapie in de neoadjuvante setting kan leiden tot een verdere verbetering van de algehele overleving en progressievrije overleving bij patiënten met alvleesklierkanker.

Recentelijk heeft het spectaculaire werk van onderzoekers de wereld van onderzoek naar alvleesklierkanker wakker geschud voor de mogelijkheid dat vitamine D een substantiële rol zou kunnen spelen bij het normaliseren van de micro-omgeving van de tumor van een immunologisch vriendelijke (voor de tumor) naar een immunologisch vijandige (bijv. verlaagd IL6, verlaagd CXCL12 enz.). Bovendien verminderde de vitamine D-analoog de productie van collageen, verminderde Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC's) en verminderde regulerende T-cellen. In een lopende neoadjuvante studie waarbij gemcitabine en paclitaxel-eiwit gebonden met paricalcitol werden gebruikt in vergelijking met gemcitabine en paclitaxel-eiwit gebonden, werd een modulatie van de micro-omgeving van de tumor waargenomen, waaronder een grotere infiltratie van CD3-positieve lymfocyten. Daarom kan een proef met gemcitabine, gebonden paclitaxel, cisplatine en paricalcitol veelbelovende resultaten opleveren in de neoadjuvante setting.