Une étude d'innocuité et d'efficacité du pracinostat et de l'azacitidine chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques à haut risque
Une étude ouverte de phase 2 en deux étapes sur le pracinostat et l'azacitidine chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques à haut et très haut risque IPSS-R n'ayant jamais été traités avec des agents hypométhylants
Il s'agit d'une étude de phase 2 en deux étapes sur l'innocuité et l'efficacité du pracinostat en association avec l'azacitidine chez des patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) à haut et très haut risque IPSS-R qui n'ont pas été traités auparavant avec des agents hypométhylants (HMA). L'inscription à cette étude sera limitée aux SMD à haut/très haut risque car ce groupe représente le besoin non satisfait le plus élevé, avec une survie médiane de moins de 18 mois.
L'étape 1a sera menée en tant que bras unique en ouvert chez jusqu'à 40 sujets pour évaluer si ce régime avec une dose plus faible de pracinostat entraîne un taux d'abandon qui atteint un seuil prédéfini et une efficacité qui justifie l'extension du recrutement à l'étape 1b.
Un taux d'abandon d'environ ≤ 10 % au stade 1a, taux comparable à celui observé avec l'azacitidine seule dans l'étude MEI-003 (NCT01873703), soutient l'extension au stade 1b.
L'étape 1b sera menée en tant qu'extension de l'étape 1a. Environ 20 sujets supplémentaires seront inscrits. Les médicaments à l'étude doivent être poursuivis jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Il est important de noter que le délai médian d'obtention d'une réponse avec l'azacitidine seule est de 4 à 5 mois. De plus, le temps médian pour obtenir une réponse complète (RC) dans l'étude MEI-003 (NCT01873703) était de 4 cycles. Par conséquent, l'arrêt précoce (< 6 mois) du traitement à l'essai pour « absence de réponse » doit être évité. Le moniteur médical doit être contacté avant d'interrompre un sujet de l'étude pour discuter de la raison de l'interruption.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope
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San Diego, California, États-Unis, 92103
- Scripps Cancer Center-Mercy
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Georgia
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Augusta, Georgia, États-Unis, 30912
- Georgia Cancer Center
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Augusta, Georgia, États-Unis, 30912
- Georgia Cancer Center at Augusta University
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Louisiana
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Covington, Louisiana, États-Unis, 70433
- Pontchartrain Cancer Center
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20817
- RCCA MD LLC (The Center for Cancer and Blood Disorders)
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Michigan
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Farmington Hills, Michigan, États-Unis, 48334
- Michigan Center of Medical Research
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Lansing, Michigan, États-Unis, 48910
- Michigan State University, Breslin Cancer Center
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
- University of Minnesota Medical Center, Fairview
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Missouri
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Springfield, Missouri, États-Unis, 65807
- Mercy Medical Research Institute
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, États-Unis, 87131
- New Mexico Cancer Care Alliance
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New York
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Rochester, New York, États-Unis, 14642
- University of Rochester Medical Center
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Stony Brook, New York, États-Unis, 11794
- Stony Brook University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
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Goldsboro, North Carolina, États-Unis, 27534
- Southeastern Medical Oncology Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45242
- Oncology Hematology Care
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Oklahoma
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Lawton, Oklahoma, États-Unis, 73501
- Cancer Centers of Southwest Oklahoma
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Tulsa, Oklahoma, États-Unis, 74146
- Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97213
- Providence Portland Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
- UVA Health System Division of Hematology & Oncology
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98104
- Swedish Cancer Institute
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792
- Universityof Wisconsin Clinical Science Center
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Sujets féminins ou masculins âgés de ≥ 18 ans.
Diagnostic histologiquement ou cytologiquement documenté de SMD selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Vardiman 2009, Arber 2016) avec > 5 % et < 20 % de blastes médullaires par morphologie et un nombre de globules blancs périphériques (WBC) < 20 000 /μL
- Si WBC ≥ 20 000/μL, la cytoréduction avec de l'hydroxyurée est autorisée avant l'inscription.
- leucémie myélomonocytaire chronique sous-types CMML-1 et CMML-2
- Classé comme risque élevé ou très élevé selon la catégorie de risque Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). Les sous-types CMML-1 et CMML-2 seront considérés comme des SMD à haut risque et ne nécessiteront pas de notation IPSS-r
- Biopsie de la moelle osseuse (BMBx) et/ou aspiration dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude.
- Indication clinique du traitement par azacitidine.
Précédemment non traité avec des HMA (un traitement antérieur avec des transfusions, des facteurs de croissance hématopoïétiques ou un traitement immunosuppresseur est autorisé).
un. les sujets qui nécessitent le début d'une HMA (p.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
Fonction organique adéquate, comme en témoignent :
- Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
- Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine totale ≤ 2 mg/dL, selon la valeur la plus élevée. Bilirubine totale < 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht
- Créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine > 40 mL/min.
- Intervalle QTcF ≤ 450 ms en utilisant la moyenne des électrocardiogrammes en triple (ECG).
Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant leur participation à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas allaiter ou prévoir d'allaiter, et doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 7 jours avant la première administration du médicament à l'étude.
Les sujets masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude.
- Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux.
- Avoir la volonté et la capacité de comprendre la nature de cette étude et de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
Critère d'exclusion:
- Explosions de moelle osseuse ≥ 20 %, indiquant un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
A reçu l'un des éléments suivants dans le délai spécifié avant l'administration du médicament à l'étude :
- Tout agent expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant l'inscription, selon la plus longue.
- Hydroxyurée dans les 48 heures précédant le premier jour du traitement à l'étude.
- Facteurs de croissance hématopoïétiques : érythropoïétine, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF) ou agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine au moins 7 jours (14 jours pour Aranesp), avant l'inscription à l'étude.
- Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude.
- Sujets qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'un traitement précédent.
Critères de fonction cardiopulmonaire :
- Arythmie instable actuelle nécessitant un traitement.
- Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV).
- Antécédents d'infarctus du myocarde, d'embolie pulmonaire ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant l'inscription.
- Angor instable actuel.
- Traitement antérieur du SMD avec des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) Zolinza (vorinostat), Belenodaq (belinostat), Farydak (panobinostat), Istodax (romidepsine/depsipetide) ou un agent expérimental ayant une action significative en tant qu'inhibiteur de l'HDAC.
- Preuve clinique d'atteinte du système nerveux central.
- Sujets atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal (GI) entraînant l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation intraveineuse (IV), interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie inflammatoire GI non contrôlée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
- Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite chronique B ou C.
- Maladie potentiellement mortelle sans rapport avec le cancer ou toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec la participation à cette étude.
- Présence d'une maladie maligne au cours des 12 derniers mois, à l'exception des carcinomes in situ adéquatement traités, des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes, des cancers de la peau non mélanomateux ou des tumeurs malignes traitées à visée curative et aucun signe de maladie active au cours des 12 mois précédents et ressenti comme présentant un faible risque de récidive. D'autres tumeurs malignes peuvent être envisagées après consultation du Moniteur Médical
- Une réticence ou une incapacité (y compris les femmes qui allaitent, les médicaments concomitants interdits, les infections non contrôlées, les conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques) à se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi telles que décrites dans le protocole
- Hypersensibilité connue à l'un des composants du pracinostat, de l'azacitidine ou du mannitol
- Fumer ou vaporiser actuellement du tabac ou des produits liés au cannabis (l'utilisation de patchs, de tabac à chiquer ou de gomme à la nicotine est autorisée). Les sujets qui ont arrêté de fumer au moins 8 jours avant la première administration de pracinostat peuvent l'être, à condition qu'ils s'abstiennent de fumer pendant toute la durée de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pracinostat en ouvert de stade 1a et 1b plus azacitidine
pracinostat à un seul bras en ouvert plus azacitidine. Pracinostat : 45 mg administrés par voie orale 3 jours par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivis d'1 semaine de repos, en cycles de 28 jours. Dans les cycles ultérieurs (c'est-à-dire après le cycle 4), une réduction de la dose de pracinostat à 45 mg par voie orale 3 jours par semaine × 2 semaines (au lieu de 3 semaines) ou une interruption de la dose est autorisée pour gérer la toxicité telle que la fatigue, la toxicité gastro-intestinale ou la myélosuppression. Azacitidine : 75 mg/m2 pendant 7 jours de chaque cycle de 28 jours. L'administration se fera par injection sous-cutanée (SC) ou par perfusion IV si les injections SC ne sont pas tolérées, selon l'un des deux schémas suivants :
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Injection SC ou IV
Gélule de 45 mg
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse global (ORR)
Délai: 36 mois
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Pourcentage de sujets avec une rémission complète (RC), une rémission partielle (RP) et une RC médullaire confirmées, selon les critères modifiés du Groupe de travail international (IWG) : CR : Moelle osseuse : ≤ 5 % de myéloblastes avec une maturation normale de toutes les lignées cellulaires ; Sang périphérique Hémoglobine (Hb) ≥11 g/dL ; Plaquettes ≥100 × 10^9/L ; Neutrophiles ≥1,0 × 10^9/L ; Explosions 0 %. RP : tous les critères de RC si anormaux avant le traitement, sauf : les blastes de moelle osseuse ont diminué de ≥ 50 % par rapport au prétraitement, mais toujours > 5 % ; Cellularité et morphologie non pertinentes Moelle CR : Moelle osseuse : ≤ 5 % de myéloblastes et diminution de ≥ 50 % par rapport au prétraitement |
36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse complète (RC)
Délai: 36 mois
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Pourcentage de sujets avec une RC confirmée (c'est-à-dire 2 RC à au moins 28 jours d'intervalle) selon les critères modifiés de l'IWG : CR : Moelle osseuse : ≤ 5 % de myéloblastes avec une maturation normale de toutes les lignées cellulaires ; Sang périphérique Hb ≥11 g/dL ; Plaquettes ≥100 × 109/L ; Neutrophiles ≥1,0 × 109/L ; Explosions 0 %. |
36 mois
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Taux de réponse global d'amélioration hématologique (HI)
Délai: 36 mois
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Pourcentage de sujets démontrant une amélioration hématologique majeure selon l'IWG modifié : Réponse érythroïde (avant le traitement, <11 g/dL) : augmentation de l'Hb de ≥ 1,5 g/dL ; Réduction pertinente des unités de transfusions de GR d'un nombre absolu d'au moins 4 transfusions de GR/8 semaines par rapport au nombre de transfusions avant le traitement au cours des 8 semaines précédentes. Seules les transfusions de GR administrées pour une Hb ≤ 9,0 g/dL avant le traitement seront prises en compte dans l'évaluation de la réponse transfusionnelle de GR. Réponse plaquettaire (avant le traitement, <100 × 10^9/L) : augmentation absolue de ≥30 × 10^9/L pour les patients commençant avec >20 × 10^9/L de plaquettes ; Augmentez de <20 × 10^9/L à >20 × 10^9/L et d'au moins 100 %. Réponse des neutrophiles (avant le traitement, <1,0 × 10^9/L) : augmentation d'au moins 100 % et augmentation absolue >0,5 × 10^9/L. Progression ou rechute après HI : au moins 1 des éléments suivants :
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36 mois
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Taux de bénéfice clinique
Délai: 36 mois
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Pourcentage de sujets avec CR, RP, CR de moelle et HI confirmés avec un taux de bénéfice clinique, défini comme le taux de CR + RP + HI + CR de moelle.
Tous les sujets qui obtiennent une RC hématologique, une RP, une RC médullaire ou une amélioration hématologique de la lignée érythrocytaire selon les critères de réponse modifiés de l'IWG seront considérés comme des répondeurs
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36 mois
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Taux de RC cytogénétique
Délai: 36 mois
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Pourcentage de sujets avec RC confirmée par évaluation cytogénétique. La réponse cytogénétique complète est définie selon les critères de réponse modifiés de l'IWG : Complète : Disparition de l'anomalie chromosomique sans apparition de nouvelles Partielle : Réduction d'au moins 50 % de l'anomalie chromosomique |
36 mois
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Durée de la réponse (DoR)
Délai: 36 mois
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Pour les sujets qui ont obtenu une RC, une RP, une RC de moelle ou une IH, la DoR est définie comme le temps écoulé entre la détermination initiale de la réponse et le moment de la progression de la maladie ou du décès au cours de l'étude, selon la première éventualité.
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36 mois
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Taux de transformation leucémique
Délai: 6 mois
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Pourcentage de sujets présentant une transformation leucémique au point de référence de 6 mois
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6 mois
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Survie sans événement (EFS)
Délai: 36 mois
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délai entre le premier jour d'administration du médicament à l'étude (jour 1) et l'échec ou le décès, quelle qu'en soit la cause
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36 mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 36 mois
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délai entre le premier jour d'administration du médicament à l'étude (jour 1) et la récidive ou la progression de la maladie, tel que défini par les critères de l'IWG, ou le décès au cours de l'étude : Progression de la maladie pour les sujets avec : Moins de 5 % d'explosions : ≥ 50 % d'augmentation des explosions à > 5 % d'explosions 5 % à 10 % d'explosions : ≥ 50 % d'augmentation à > 10 % d'explosions 10 % à 20 % d'explosions : ≥ 50 % d'augmentation à > 20 % d'explosions 20 %-30 % d'explosions : augmentation de ≥ 50 % à > 30 % d'explosions L'un des éléments suivants : Diminution d'au moins 50 % de la rémission/réponse maximale dans les granulocytes ou les plaquettes Réduction de l'Hb de ≥ 2 g/dL Dépendance transfusionnelle |
36 mois
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Survie globale (OS)
Délai: du jour 1 au décès pendant l'étude, évalué jusqu'à 36 mois
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temps entre le premier jour d'administration du médicament à l'étude (Jour 1) et le décès pendant l'étude
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du jour 1 au décès pendant l'étude, évalué jusqu'à 36 mois
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Taux de transformation leucémique
Délai: 12 mois
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Pourcentage de sujets présentant une transformation leucémique au point de référence de 12 mois
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12 mois
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Taux de transformation leucémique
Délai: 18 mois
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Pourcentage de sujets présentant une transformation leucémique au point de référence de 18 mois
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18 mois
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Taux de transformation leucémique
Délai: 24mois
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Pourcentage de sujets présentant une transformation leucémique au point de référence de 24 mois
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Richard Ghalie, MD, MEI Pharma
- Chaise d'étude: Ehab Atallah, MD, Medical College of Wisconsin adn Froedtert Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs
- Maladie
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Conditions précancéreuses
- Syndrome
- Syndromes myélodysplasiques
- Préleucémie
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Azacitidine
Autres numéros d'identification d'étude
- MEI-011
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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