Um estudo de segurança e eficácia de pracinostat e azacitidina em pacientes com síndromes mielodisplásicas de alto risco
Um estudo aberto de fase 2 em dois estágios de pracinostat e azacitidina em pacientes com síndromes mielodisplásicas de alto e muito alto risco IPSS-R previamente não tratados com agentes hipometilantes
Este é um estudo de Fase 2, em dois estágios, da segurança e eficácia do pracinostat em combinação com azacitidina em pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) de alto e muito alto risco IPSS-R que não foram previamente tratados com agentes hipometilantes (HMAs). A inscrição neste estudo será limitada a MDS de alto/muito alto risco porque este grupo representa a maior necessidade não atendida, com sobrevida média de menos de 18 meses.
O estágio 1a será conduzido como um braço único aberto em até 40 indivíduos para avaliar se este regime com uma dose menor de pracinostat resulta em uma taxa de descontinuação que atende a um limite predefinido e em eficácia que justifica a expansão da inscrição no estágio 1b.
Uma taxa de descontinuação de aproximadamente ≤10% no Estágio 1a, uma taxa comparável àquela observada com azacitidina sozinha no estudo MEI-003 (NCT01873703), suporta a expansão para o Estágio 1b.
O estágio 1b será conduzido como expansão do estágio 1a. Aproximadamente 20 indivíduos adicionais serão inscritos. Os medicamentos do estudo devem ser continuados até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. É importante observar que o tempo médio para obter uma resposta apenas com azacitidina é de 4 a 5 meses. Além disso, o tempo médio para atingir uma Resposta Completa (CR) no estudo MEI-003 (NCT01873703) foi de 4 ciclos. Portanto, deve-se evitar a descontinuação precoce (<6 meses) da terapia experimental por "sem resposta". O Monitor Médico deve ser contatado antes da descontinuação de um sujeito do estudo para discutir o motivo da descontinuação.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- Scripps Cancer Center-Mercy
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Georgia Cancer Center
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Georgia Cancer Center at Augusta University
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Louisiana
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Covington, Louisiana, Estados Unidos, 70433
- Pontchartrain Cancer Center
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20817
- RCCA MD LLC (The Center for Cancer and Blood Disorders)
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Michigan
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Farmington Hills, Michigan, Estados Unidos, 48334
- Michigan Center of Medical Research
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Lansing, Michigan, Estados Unidos, 48910
- Michigan State University, Breslin Cancer Center
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota Medical Center, Fairview
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Missouri
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Springfield, Missouri, Estados Unidos, 65807
- Mercy Medical Research Institute
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, Estados Unidos, 87131
- New Mexico Cancer Care Alliance
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New York
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- University of Rochester Medical Center
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Stony Brook, New York, Estados Unidos, 11794
- Stony Brook University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Goldsboro, North Carolina, Estados Unidos, 27534
- Southeastern Medical Oncology Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45242
- Oncology Hematology Care
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Oklahoma
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Lawton, Oklahoma, Estados Unidos, 73501
- Cancer Centers of Southwest Oklahoma
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Tulsa, Oklahoma, Estados Unidos, 74146
- Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97213
- Providence Portland Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- UVA Health System Division of Hematology & Oncology
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- Swedish Cancer Institute
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- Universityof Wisconsin Clinical Science Center
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Indivíduos do sexo feminino ou masculino ≥18 anos de idade.
Diagnóstico histologicamente ou citologicamente documentado de SMD de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Vardiman 2009, Arber 2016) com > 5% e <20% de blastos de medula óssea por morfologia e contagem de glóbulos brancos periféricos (WBC) <20.000 /μL
- Se WBC ≥20.000/μL, a citorredução com hidroxiureia é permitida antes da inscrição.
- leucemia mielomonocítica crônica subtipos CMML-1 e CMML-2
- Classificado como de risco alto ou muito alto de acordo com a categoria de risco do Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R). Os subtipos CMML-1 e CMML-2 serão considerados MDS de alto risco e não exigirão pontuação IPSS-r
- Biópsia de medula óssea (BMBx) e/ou aspirado dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.
- Indicação clínica para tratamento com azacitidina.
Não tratado anteriormente com HMAs (terapia prévia com transfusões, fatores de crescimento hematopoiéticos ou terapia imunossupressora é permitida).
a. indivíduos que requerem o início de um HMA (por exemplo, azacitidina) devido à progressão da MDS podem receber até 1 ciclo de azacitidina dentro de 30 dias antes da primeira dose planejada (Ciclo 1 Dia 1)
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
Função adequada do órgão, conforme evidenciado por:
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × o limite superior do normal (LSN).
- Bilirrubina total ≤1,5 × LSN ou bilirrubina total ≤2 mg/dL, o que for maior. Bilirrubina total < 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht
- Creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina>40 mL/min.
- Intervalo QTcF ≤450 ms usando a média de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados.
Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 30 dias após a última dose. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar amamentando ou planejando amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
Indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo.
- Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais.
- Ter a vontade e a capacidade de entender a natureza deste estudo e de cumprir os procedimentos do estudo e de acompanhamento.
Critério de exclusão:
- Blastos de medula óssea ≥20%, indicando um diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA).
Recebeu qualquer um dos seguintes dentro do prazo especificado antes da administração da medicação do estudo:
- Qualquer agente experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for mais longo.
- Hidroxiureia dentro de 48 horas antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
- Fatores de crescimento hematopoiéticos: eritropoetina, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF) ou agonistas do receptor de trombopoietina pelo menos 7 dias (14 dias para Aranesp), antes da inclusão no estudo.
- Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.
- Indivíduos que não se recuperaram dos efeitos colaterais da terapia anterior.
Critérios de função cardiopulmonar:
- Arritmia instável atual que requer tratamento.
- História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV).
- História de infarto do miocárdio, embolia pulmonar ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a inscrição.
- Angina instável atual.
- Tratamento prévio para SMD com inibidores da histona desacetilase (HDAC) Zolinza (vorinostat), Belenodaq (belinostat), Farydak (panobinostat), Istodax (romidepsina/depsipeptídeo) ou agente experimental com ação significativa como inibidor de HDAC.
- Evidência clínica de envolvimento do sistema nervoso central.
- Indivíduos com doença do trato gastrointestinal (GI) causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa (IV), procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
- Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C.
- Doença com risco de vida não relacionada ao câncer ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na participação neste estudo.
- Presença de doença maligna nos últimos 12 meses, com exceção de carcinomas in situ adequadamente tratados, carcinoma basocelular ou espinocelular, câncer de pele não melanoma ou neoplasias tratadas com intenção curativa e sem evidência de doença ativa nos últimos 12 meses e considerado de baixo risco para recorrência. Outras malignidades podem ser consideradas após consulta com o Monitor Médico
- Uma falta de vontade ou incapacidade (incluindo mulheres que amamentam, medicamentos concomitantes proibidos, infecções não controladas, condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas) para cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento conforme descrito no protocolo
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de pracinostat, azacitidina ou manitol
- Fumo atual ou vaporização de tabaco ou produtos relacionados à cannabis (é permitido o uso de adesivos, tabaco de mascar ou goma de nicotina). Os indivíduos que pararam de fumar pelo menos 8 dias antes da primeira administração de pracinostat podem fazê-lo, desde que se abstenham de fumar durante todo o estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estágio 1a e 1b pracinostat de rótulo aberto mais azacitidina
pracinostat de braço único aberto mais azacitidina. Pracinostat: 45 mg administrados por via oral 3 dias por semana durante 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de repouso, em ciclos de 28 dias. Em ciclos posteriores (ou seja, após o ciclo 4), a redução da dose de pracinostat para 45 mg por via oral 3 dias por semana × 2 semanas (em vez de 3 semanas) ou a interrupção da dose é permitida para controlar a toxicidade, como fadiga, toxicidade gastrointestinal ou mielossupressão. Azacitidina: 75 mg/m2 por 7 dias de cada ciclo de 28 dias. A administração ocorrerá por injeção subcutânea (SC) ou infusão IV se as injeções SC não forem toleradas, em um dos dois esquemas:
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Injeção SC ou IV
Cápsula de 45mg
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: 36 meses
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Porcentagem de indivíduos com remissão completa confirmada (CR), remissão parcial (PR) e CR da medula, de acordo com os critérios modificados do Grupo de Trabalho Internacional (IWG): CR: Medula óssea: ≤5% de mieloblastos com maturação normal de todas as linhagens celulares; Sangue periférico Hemoglobina (Hb) ≥11 g/dL; Plaquetas ≥100 × 10^9/L; Neutrófilos ≥1,0 × 10^9/L; Explosões 0%. PR: Todos os critérios CR se anormais antes do tratamento, exceto: Os blastos da medula óssea diminuíram ≥ 50% em relação ao pré-tratamento, mas ainda > 5%; Celularidade e morfologia não relevantes CR da medula: Medula óssea: ≤5% de mieloblastos e diminuição de ≥50% em relação ao pré-tratamento |
36 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta completa (CR)
Prazo: 36 meses
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Porcentagem de indivíduos com CR confirmado (ou seja, 2 CRs com pelo menos 28 dias de intervalo) de acordo com os critérios IWG modificados: CR: Medula óssea: ≤5% de mieloblastos com maturação normal de todas as linhagens celulares; Hb no sangue periférico ≥11 g/dL; Plaquetas ≥100 × 109/L; Neutrófilos ≥1,0 × 109/L; Explosões 0%. |
36 meses
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Taxa de resposta de melhora hematológica geral (HI)
Prazo: 36 meses
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Porcentagem de indivíduos que demonstram melhora hematológica importante de acordo com o IWG modificado: Resposta eritroide (pré-tratamento, <11 g/dL): aumento da Hb ≥1,5 g/dL; Redução relevante de unidades de transfusões de hemácias em um número absoluto de pelo menos 4 transfusões de hemácias/8 semanas em comparação com o número de transfusões pré-tratamento nas 8 semanas anteriores. Apenas as transfusões de hemácias dadas para uma Hb ≤9,0 g/dL antes do tratamento contarão na avaliação da resposta à transfusão de hemácias. Resposta plaquetária (pré-tratamento, <100 × 10^9/L): Aumento absoluto de ≥30 × 10^9/L para pacientes iniciando com >20 × 10^9/L plaquetas; Aumente de <20 × 10^9/L para >20 × 10^9/L e em pelo menos 100%. Resposta neutrofílica (pré-tratamento, <1,0 × 10^9/L): Pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto >0,5 × 10^9/L. Progressão ou recaída após HI: pelo menos 1 dos seguintes:
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36 meses
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Taxa de benefício clínico
Prazo: 36 meses
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Porcentagem de indivíduos com CR, PR, CR da medula e HI confirmados com taxa de benefício clínico, definida como taxa de CR + PR + HI + CR da medula.
Todos os indivíduos que atingirem RC hematológica, RP, RC medular ou melhora hematológica na linhagem eritrocítica de acordo com os critérios de resposta IWG modificados serão considerados respondedores
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36 meses
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Taxa de CR citogenética
Prazo: 36 meses
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Porcentagem de indivíduos com RC confirmada por avaliação citogenética. A resposta citogenética completa é definida por critérios de resposta IWG modificados: Completo: Desaparecimento da anormalidade cromossômica sem aparecimento de novos Parcial: Redução de pelo menos 50% da anormalidade cromossômica |
36 meses
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Duração da Resposta (DoR)
Prazo: 36 meses
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Para indivíduos que atingiram CR, PR, CR da medula ou HI, DoR é definido como o tempo desde a determinação inicial da resposta até o tempo de progressão da doença ou morte no estudo, o que ocorrer primeiro.
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36 meses
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Taxa de Transformação Leucêmica
Prazo: 6 meses
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Porcentagem de indivíduos com transformação leucêmica no ponto de referência de 6 meses
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6 meses
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Sobrevivência livre de eventos (EFS)
Prazo: 36 meses
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tempo desde o primeiro dia de administração do medicamento do estudo (dia 1) até falha ou morte por qualquer causa
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36 meses
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: 36 meses
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tempo desde o primeiro dia de administração do medicamento em estudo (Dia 1) até a recorrência ou progressão da doença, conforme definido pelos critérios IWG, ou morte no estudo: Progressão da doença para indivíduos com: Menos de 5% de blastos: ≥50% de aumento de blastos para >5% de blastos 5% a 10% de blastos: ≥50% de aumento para >10% de blastos 10% a 20% de blastos: ≥50% de aumento para >20% de blastos 20 %-30% de explosões: aumento de ≥50% para >30% de explosões Qualquer um dos seguintes: Redução de pelo menos 50% da remissão/resposta máxima em granulócitos ou plaquetas Redução na Hb em ≥2 g/dL Dependência de transfusão |
36 meses
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: desde o dia 1 até a morte no estudo, avaliada até 36 meses
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tempo desde o primeiro dia de administração do medicamento do estudo (dia 1) até a morte no estudo
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desde o dia 1 até a morte no estudo, avaliada até 36 meses
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Taxa de Transformação Leucêmica
Prazo: 12 meses
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Porcentagem de indivíduos com transformação leucêmica no ponto de referência de 12 meses
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12 meses
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Taxa de Transformação Leucêmica
Prazo: 18 meses
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Porcentagem de indivíduos com transformação leucêmica no ponto de referência de 18 meses
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18 meses
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Taxa de Transformação Leucêmica
Prazo: 24 meses
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Porcentagem de indivíduos com transformação leucêmica no ponto de referência de 24 meses
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Richard Ghalie, MD, MEI Pharma
- Cadeira de estudo: Ehab Atallah, MD, Medical College of Wisconsin adn Froedtert Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Doença
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Condições pré-cancerosas
- Síndrome
- Síndromes Mielodisplásicas
- Pré-leucemia
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Azacitidina
Outros números de identificação do estudo
- MEI-011
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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