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Pracinostat 和阿扎胞苷在高危骨髓增生异常综合征患者中的安全性和有效性研究

2022年2月4日 更新者：Helsinn Healthcare SA

Pracinostat 和阿扎胞苷在先前未接受过低甲基化药物治疗的 IPSS-R 高危和极高危骨髓增生异常综合征患者中的两阶段、开放标签 2 期研究

这是一项 2 期、两阶段的研究，旨在研究 pracinostat 联合阿扎胞苷对先前未接受低甲基化药物 (HMA) 治疗的 IPSS-R 高危和极高危骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的安全性和有效性。 参加本研究将仅限于高/极高风险 MDS，因为该组代表未满足的最高需求，中位生存期不到 18 个月。

阶段 1a 将作为一个开放标签的单臂在多达 40 名受试者中进行，以评估这种具有较低 pracinostat 剂量的方案是否会导致达到预定阈值的停药率以及证明扩大进入阶段 1b 的有效性。

阶段 1a 的停药率大约≤10%，与研究 MEI-003 (NCT01873703) 中单独使用阿扎胞苷观察到的停药率相当，支持扩展到阶段 1b。

阶段 1b 将作为阶段 1a 的扩展进行。 将招收大约 20 个额外的科目。 研究药物应继续使用直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。 重要的是要注意，单用阿扎胞苷达到反应的中位时间为 4 至 5 个月。 此外，在研究 MEI-003 (NCT01873703) 中达到完全缓解 (CR) 的中位时间为 4 个周期。 因此，应避免因“无反应”而过早（<6 个月）停止试验治疗。 在停止研究对象之前应联系医疗监督员，讨论停止的理由。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

64

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Duarte、California、美国、91010
        • City of Hope
      • San Diego、California、美国、92103
        • Scripps Cancer Center-Mercy
    • Georgia
      • Augusta、Georgia、美国、30912
        • Georgia Cancer Center
      • Augusta、Georgia、美国、30912
        • Georgia Cancer Center at Augusta University
    • Louisiana
      • Covington、Louisiana、美国、70433
        • Pontchartrain Cancer Center
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20817
        • RCCA MD LLC (The Center for Cancer and Blood Disorders)
    • Michigan
      • Farmington Hills、Michigan、美国、48334
        • Michigan Center of Medical Research
      • Lansing、Michigan、美国、48910
        • Michigan State University, Breslin Cancer Center
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota Medical Center, Fairview
    • Missouri
      • Springfield、Missouri、美国、65807
        • Mercy Medical Research Institute
    • New Mexico
      • Albuquerque、New Mexico、美国、87131
        • New Mexico Cancer Care Alliance
    • New York
      • Rochester、New York、美国、14642
        • University of Rochester Medical Center
      • Stony Brook、New York、美国、11794
        • Stony Brook University
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、美国、27710
        • Duke University Medical Center
      • Goldsboro、North Carolina、美国、27534
        • Southeastern Medical Oncology Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45242
        • Oncology Hematology Care
      • Cleveland、Ohio、美国、44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
    • Oklahoma
      • Lawton、Oklahoma、美国、73501
        • Cancer Centers of Southwest Oklahoma
      • Tulsa、Oklahoma、美国、74146
        • Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97213
        • Providence Portland Medical Center
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75390
        • UT Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Charlottesville、Virginia、美国、22908
        • UVA Health System Division of Hematology & Oncology
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98104
        • Swedish Cancer Institute
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53792
        • Universityof Wisconsin Clinical Science Center
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
        • Medical College of Wisconsin

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18 岁的女性或男性受试者。

  2. 根据世界卫生组织 (WHO) 分类（Vardiman 2009，Arber 2016），组织学或细胞学诊断为 MDS，形态学上骨髓原始细胞 >5% 和 <20%，外周白细胞 (WBC) 计数 <20,000 /微升

    • 如果 WBC ≥20,000/μL，则允许在入组前使用羟基脲进行细胞减灭术。
    • 慢性粒单核细胞白血病 CMML-1 和 CMML-2 亚型
  3. 根据修订后的国际预后评分系统 (IPSS-R) 风险类别分类为高风险或极高风险。 CMML-1 和 CMML-2 亚型将被视为高风险 MDS，不需要 IPSS-r 评分
  4. 首次研究治疗前 28 天内进行骨髓活检 (BMBx) 和/或抽吸。
  5. 阿扎胞苷治疗的临床适应症。

  6. 以前未接受过 HMA 治疗（允许之前接受过输血、造血生长因子或免疫抑制治疗）。

    A。由于进行性 MDS 而需要开始 HMA（例如阿扎胞苷）的受试者可能会在计划首次给药前 30 天内接受最多 1 个周期的阿扎胞苷（第 1 周期第 1 天）

  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。

  8. 足够的器官功能证明：

    • 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN）。
    • 总胆红素≤1.5 × ULN 或总胆红素≤2 mg/dL，以较高者为准。 Gilbert-Meulengracht 综合征患者的总胆红素 < 3 x ULN
    • 血清肌酐<1.5 mg/dL，或肌酐清除率>40 mL/min。
    • 使用一式三份心电图 (ECG) 的平均值，QTcF 间期≤450 毫秒。

  9. 有生育能力的女性受试者和有生育能力女性伴侣的男性受试者在参与研究期间和最后一次给药后 30 天内需要使用两种形式的可接受的避孕方法，包括一种屏障方法。 有生育能力的女性受试者不得进行母乳喂养或计划进行母乳喂养，并且必须在首次研究药物给药前 ≤ 7 天进行妊娠试验阴性。

    男性受试者在参与研究期间也必须避免捐献精子。

  10. 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前自愿签署知情同意书。
  11. 有意愿和能力了解本研究的性质并遵守研究和随访程序。

排除标准：

  1. 骨髓原始细胞≥20%，表明诊断为急性髓性白血病 (AML)。

  2. 在给予研究药物之前的指定时间范围内收到以下任何一项：

    • 入组前 14 天或 5 个半衰期内的任何研究药物，以较长者为准。
    • 研究治疗第一天前 48 小时内服用羟基脲。
    • 造血生长因子：促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 或血小板生成素受体激动剂至少 7 天（Aranesp 为 14 天），然后再参加研究。
    • 首次研究治疗前 28 天内进行过大手术。
  3. 尚未从先前治疗的副作用中恢复的受试者。

  4. 心肺功能标准：

    • 当前不稳定的心律失常需要治疗。
    • 症状性充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）。
    • 入组后6个月内有心肌梗死、肺栓塞或脑血管意外病史。
    • 当前不稳定型心绞痛。
  5. 先前使用组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂 Zolinza (vorinostat)、Belenodaq (belinostat)、Farydak (panobinostat)、Istodax (romidepsin/depsipetide) 或作为 HDAC 抑制剂具有显着作用的研究药物治疗 MDS。
  6. 中枢神经系统受累的临床证据。
  7. 患有导致无法口服药物的胃肠道 (GI) 道疾病、吸收不良综合征、需要静脉内 (IV) 营养、影响吸收的先前外科手术、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的受试者。
  8. 不受控制地感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或慢性乙型或丙型肝炎。
  9. 与癌症或任何严重的医学或精神疾病无关的危及生命的疾病，在研究者看来，这些疾病可能会干扰参与本研究。
  10. 在过去 12 个月内存在恶性疾病，但经过充分治疗的原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌或以治愈为目的进行治疗且在过去 12 个月内没有活动性疾病证据的恶性肿瘤除外并且感觉复发的风险很低。 咨询医疗监督员后可考虑其他恶性肿瘤
  11. 不愿意或不能（包括哺乳期妇女、禁用的伴随药物、不受控制的感染、心理、家庭、社会或地理条件）遵守方案中概述的研究和/或后续程序
  12. 已知对 pracinostat、阿扎胞苷或甘露醇的任何成分过敏
  13. 当前吸烟或汽化烟草或大麻相关产品（允许使用贴剂、嚼烟或尼古丁口香糖）。 在第一次 pracinostat 给药前至少 8 天停止吸烟的受试者可以，前提是他们在整个研究期间不吸烟。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：1a 和 1b 阶段开放标签 pracinostat 加阿扎胞苷

开放标签单臂 pracinostat 加阿扎胞苷。 Pracinostat：每周 3 天口服 45 毫克，连续 3 周，然后休息 1 周，以 28 天为周期。

在后面的周期中（即第 4 个周期后），允许将 pracinostat 剂量减少至 45 mg 口服，每周 3 天×2 周（而不是 3 周）或剂量中断，以控制疲劳、胃肠道毒性或骨髓抑制等毒性。

阿扎胞苷：75 mg/m2，每个 28 天周期中的 7 天。 将通过皮下 (SC) 注射或静脉输注（如果不能耐受 SC 注射）按照以下两种时间表之一进行给药：

  • 附表 1 - 第 1 天到第 7 天的每日治疗
  • 附表 2 - 5-2-2 附表，其中受试者连续 5 天（第 1 至 5 天）接受阿扎胞苷，在第 6 天和第 7 天休息，并在下周的前两天（第 8 天和第 9 天）恢复阿扎胞苷给药每个 28 天的周期
药品：阿扎胞苷
皮下注射或静脉注射
药品：帕西司他
45 毫克胶囊
其他名称：
  • SB939

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：36个月

根据修改后的国际工作组 (IWG) 标准，确认完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和骨髓 CR 的受试者百分比：

CR：骨髓：≤5%成髓细胞，所有细胞系正常成熟；外周血血红蛋白（Hb）≥11 g/dL；血小板≥100×10^9/L；中性粒细胞≥1.0×10^9/L；爆炸 0%。

PR：治疗前异常的所有 CR 标准，除了： 骨髓母细胞比治疗前减少 ≥ 50%，但仍 >5%；细胞结构和形态不相关 骨髓 CR：骨髓：≤5% 成髓细胞并且比治疗前减少 ≥50%
36个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
完全缓解 (CR) 率
大体时间：36个月

根据修改后的 IWG 标准，确认 CR（即 2 次 CR 至少相隔 28 天）的受试者百分比：

CR：骨髓：≤5%成髓细胞，所有细胞系正常成熟；外周血Hb≥11 g/dL；血小板≥100×109/L；中性粒细胞≥1.0×109/L；爆炸 0%。
36个月
整体血液学改善 (HI) 反应率
大体时间：36个月

根据修改后的 IWG，表现出主要血液学改善的受试者百分比：

红细胞反应（治疗前，<11 g/dL）：Hb 增加≥1.5 g/dL；与前 8 周的治疗前输注次数相比，RBC 输注单位的相关减少至少 4 次 RBC 输注/8 周的绝对次数。 只有治疗前 Hb ≤ 9.0 g/dL 的 RBC 输注才会计入 RBC 输注反应评估。

血小板反应（治疗前，<100 × 10^9/L）：对于开始使用 >20 × 10^9/L 血小板的患者，绝对增加≥30 × 10^9/L；从 <20 × 10^9/L 增加到 >20 × 10^9/L 并且增加至少 100%。

中性粒细胞反应（治疗前，<1.0 × 10^9/L）：至少增加 100%，绝对增加 >0.5 × 10^9/L。

HI 后进展或复发：至少有以下 1 项：

  • 粒细胞或血小板的最大反应水平至少降低 50%
  • Hb 降低≥1.5 g/dL
  • 输血依赖
36个月
临床受益率
大体时间：36个月
具有临床获益率的确认 CR、PR、骨髓 CR 和 HI 的受试者百分比，定义为 CR + PR + HI + 骨髓 CR 的比率。 根据修改后的 IWG 反应标准，所有达到血液学 CR、PR、骨髓 CR 或红细胞谱系血液学改善的受试者将被视为反应者
36个月
细胞遗传学CR率
大体时间：36个月

通过细胞遗传学评估确认为 CR 的受试者百分比。 根据修改后的 IWG 反应标准定义完全细胞遗传学反应：

完全：染色体异常消失，没有新的出现 部分：染色体异常减少至少 50%
36个月
反应持续时间 (DoR)
大体时间：36个月
对于已达到 CR、PR、骨髓 CR 或 HI 的受试者，DoR 定义为从最初确定反应到研究中疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。
36个月
白血病转化率
大体时间：6个月
在 6 个月的里程碑时间点发生白血病转化的受试者百分比
6个月
无事件生存 (EFS)
大体时间：36个月
从研究药物给药的第一天（第 1 天）到因任何原因失败或死亡的时间
36个月
无进展生存期 (PFS)
大体时间：36个月

从研究药物给药的第一天（第 1 天）到 IWG 标准定义的疾病复发或进展，或研究中死亡的时间：

具有以下情况的受试者的疾病进展：

小于 5% 原始细胞：原始细胞增加 ≥50% 至 >5% 原始细胞 5%-10% 原始细胞：增加 ≥50% 至 >10% 原始细胞 10%-20% 原始细胞：原始细胞增加 ≥50% 至 >20% 20 %-30% 爆炸：≥50% 增加到 >30% 爆炸

以下任何一项：

粒细胞或血小板的最大缓解/反应至少减少 50% Hb 减少 ≥ 2 g/dL 输血依赖
36个月
总生存期（OS）
大体时间：从第 1 天到研究死亡，评估长达 36 个月
从研究药物给药的第一天（第 1 天）到研究中死亡的时间
从第 1 天到研究死亡，评估长达 36 个月
白血病转化率
大体时间：12个月
在 12 个月的里程碑时间点发生白血病转化的受试者百分比
12个月
白血病转化率
大体时间：18个月
在 18 个月的里程碑时间点发生白血病转化的受试者百分比
18个月
白血病转化率
大体时间：24个月
在 24 个月的里程碑时间点发生白血病转化的受试者百分比
24个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Helsinn Healthcare SA

调查人员

  • 研究主任：Richard Ghalie, MD、MEI Pharma
  • 学习椅：Ehab Atallah, MD、Medical College of Wisconsin adn Froedtert Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年6月1日

初级完成 (实际的)

2020年12月1日

研究完成 (实际的)

2020年12月1日

研究注册日期

首次提交

2017年5月5日

首先提交符合 QC 标准的

2017年5月10日

首次发布 (实际的)

2017年5月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年2月4日

最后验证

2022年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MEI-011

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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