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Un estudio de seguridad y eficacia de pracinostat y azacitidina en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo

4 de febrero de 2022 actualizado por: Helsinn Healthcare SA

Un estudio de fase 2, abierto, de dos etapas, de pracinostat y azacitidina en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto y muy alto riesgo IPSS-R que no habían sido tratados previamente con agentes hipometilantes

Este es un estudio de fase 2 en dos etapas sobre la seguridad y eficacia de pracinostat en combinación con azacitidina en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de alto y muy alto riesgo IPSS-R que no han sido tratados previamente con agentes hipometilantes (HMA). La inscripción en este estudio se limitará a SMD de alto/muy alto riesgo porque este grupo representa la mayor necesidad insatisfecha, con una mediana de supervivencia de menos de 18 meses.

La Etapa 1a se llevará a cabo como un brazo único de etiqueta abierta en hasta 40 sujetos para evaluar si este régimen con una dosis más baja de pracinostat da como resultado una tasa de interrupción que alcanza un umbral predefinido y una eficacia que justifica la expansión de la inscripción en la Etapa 1b.

Una tasa de discontinuación de aproximadamente ≤10 % en la Etapa 1a, una tasa comparable a la observada con azacitidina sola en el estudio MEI-003 (NCT01873703), respalda la expansión a la Etapa 1b.

La etapa 1b se realizará como ampliación de la etapa 1a. Se inscribirán aproximadamente 20 materias adicionales. Los fármacos del estudio deben continuarse hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. Es importante señalar que la mediana de tiempo para lograr una respuesta con azacitidina sola es de 4 a 5 meses. Además, la mediana de tiempo para lograr una respuesta completa (RC) en el estudio MEI-003 (NCT01873703) fue de 4 ciclos. Por lo tanto, se debe evitar la interrupción temprana (<6 meses) del tratamiento de prueba por "falta de respuesta". Se debe contactar al monitor médico antes de suspender a un sujeto del estudio para discutir la justificación de la interrupción.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

64

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • City of Hope
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92103
        • Scripps Cancer Center-Mercy
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
        • Georgia Cancer Center
      • Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
        • Georgia Cancer Center at Augusta University
    • Louisiana
      • Covington, Louisiana, Estados Unidos, 70433
        • Pontchartrain Cancer Center
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20817
        • RCCA MD LLC (The Center for Cancer and Blood Disorders)
    • Michigan
      • Farmington Hills, Michigan, Estados Unidos, 48334
        • Michigan Center of Medical Research
      • Lansing, Michigan, Estados Unidos, 48910
        • Michigan State University, Breslin Cancer Center
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota Medical Center, Fairview
    • Missouri
      • Springfield, Missouri, Estados Unidos, 65807
        • Mercy Medical Research Institute
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Estados Unidos, 87131
        • New Mexico Cancer Care Alliance
    • New York
      • Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
        • University of Rochester Medical Center
      • Stony Brook, New York, Estados Unidos, 11794
        • Stony Brook University
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • Duke University Medical Center
      • Goldsboro, North Carolina, Estados Unidos, 27534
        • Southeastern Medical Oncology Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45242
        • Oncology Hematology Care
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
    • Oklahoma
      • Lawton, Oklahoma, Estados Unidos, 73501
        • Cancer Centers of Southwest Oklahoma
      • Tulsa, Oklahoma, Estados Unidos, 74146
        • Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97213
        • Providence Portland Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
        • UT Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
        • UVA Health System Division of Hematology & Oncology
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
        • Swedish Cancer Institute
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Universityof Wisconsin Clinical Science Center
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Sujetos femeninos o masculinos ≥18 años de edad.

  2. Diagnóstico documentado histológica o citológicamente de SMD según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Vardiman 2009, Arber 2016) con >5 % y <20 % de blastos en la médula ósea por morfología y un recuento de glóbulos blancos (WBC) periféricos de <20 000 /μl

    • Si WBC ≥20,000/μL, se permite la citorreducción con hidroxiurea antes de la inscripción.
    • leucemia mielomonocítica crónica subtipos CMML-1 y CMML-2
  3. Clasificado como de alto o muy alto riesgo según la categoría de riesgo del Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). Los subtipos CMML-1 y CMML-2 se considerarán MDS de alto riesgo y no requerirán puntuación IPSS-r
  4. Biopsia de médula ósea (BMBx) y/o aspirado dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
  5. Indicación clínica para el tratamiento con azacitidina.

  6. Sin tratamiento previo con HMA (se permite terapia previa con transfusiones, factores de crecimiento hematopoyético o terapia inmunosupresora).

    a. los sujetos que requieren el comienzo de un HMA (p. ej., azacitidina) debido a la progresión de SMD pueden recibir hasta 1 ciclo de azacitidina dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis planificada (Ciclo 1 Día 1)

  7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

  8. Función adecuada de los órganos evidenciada por:

    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
    • Bilirrubina total ≤1.5 × ULN o bilirrubina total de ≤2 mg/dL, lo que sea mayor. Bilirrubina total < 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht
    • Creatinina sérica <1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina >40 ml/min.
    • Intervalo QTcF ≤450 ms utilizando la media de electrocardiogramas (ECG) por triplicado.

  9. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis. Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando o planeando amamantar, y deben tener una prueba de embarazo negativa ≤7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

    Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio.

  10. Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal.
  11. Tener la voluntad y la capacidad de comprender la naturaleza de este estudio y cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

  1. Blastos en la médula ósea ≥20%, lo que indica un diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA).

  2. Recibió cualquiera de los siguientes dentro del período de tiempo especificado antes de la administración del medicamento del estudio:

    • Cualquier agente en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas antes de la inscripción, lo que sea más largo.
    • Hidroxiurea dentro de las 48 horas anteriores al primer día de tratamiento del estudio.
    • Factores de crecimiento hematopoyético: eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o agonistas del receptor de trombopoyetina al menos 7 días (14 días para Aranesp), antes de la inscripción en el estudio.
    • Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
  3. Sujetos que no se han recuperado de los efectos secundarios de la terapia anterior.

  4. Criterios de función cardiopulmonar:

    • Arritmia inestable actual que requiere tratamiento.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]).
    • Antecedentes de infarto de miocardio, embolia pulmonar o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
    • Angina inestable actual.
  5. Tratamiento previo para SMD con inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) Zolinza (vorinostat), Belenodaq (belinostato), Farydak (panobinostat), Istodax (romidepsina/depsipéptido) o agente en investigación con acción significativa como inhibidor de HDAC.
  6. Evidencia clínica de afectación del sistema nervioso central.
  7. Sujetos con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que causa la incapacidad de tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa (IV), procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
  8. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C.
  9. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la participación en este estudio.
  10. Presencia de una enfermedad maligna en los últimos 12 meses, con la excepción de carcinomas in situ tratados adecuadamente, carcinoma basocelular o de células escamosas, cáncer de piel no melanomatoso o tumores malignos tratados con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa en los 12 meses anteriores y se consideró de bajo riesgo de recurrencia. Se pueden considerar otras neoplasias malignas después de consultar con el Monitor Médico
  11. Una falta de voluntad o incapacidad (incluidas mujeres que amamantan, medicamentos concomitantes prohibidos, infecciones no controladas, condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas) para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento como se describe en el protocolo.
  12. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de pracinostat, azacitidina o manitol
  13. Fumar o vaporizar actualmente tabaco o productos relacionados con el cannabis (se permite el uso de parches, mascar tabaco o chicle de nicotina). Los sujetos que dejaron de fumar al menos 8 días antes de la primera dosis de pracinostat pueden hacerlo, siempre que se abstengan de fumar durante todo el estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Pracinostat abierto en estadios 1a y 1b más azacitidina

pracinostat de brazo único de etiqueta abierta más azacitidina. Pracinostat: 45 mg administrados por vía oral 3 días a la semana durante 3 semanas consecutivas, seguido de 1 semana de descanso, en ciclos de 28 días.

En ciclos posteriores (es decir, después del Ciclo 4), se permite la reducción de la dosis de pracinostat a 45 mg por vía oral 3 días cada semana × 2 semanas (en lugar de 3 semanas) o la interrupción de la dosis para controlar la toxicidad como la fatiga, la toxicidad gastrointestinal o la mielosupresión.

Azacitidina: 75 mg/m2 durante 7 días de cada ciclo de 28 días. La administración se realizará mediante inyección subcutánea (SC), o infusión IV si no se toleran las inyecciones SC, en uno de dos programas:

  • Programa 1: terapia diaria en los días 1 a 7
  • Programa 2: programa 5-2-2 en el que los sujetos reciben azacitidina durante 5 días consecutivos (días 1 a 5) con descanso los días 6 y 7, y reanudan la dosificación de azacitidina los dos primeros días de la semana siguiente (días 8 y 9) de cada ciclo de 28 días
Droga: Azacitidina
Inyección SC o IV
Droga: Pracinostat
Cápsula de 45 mg
Otros nombres:
  • SB939

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 36 meses

Porcentaje de sujetos con remisión completa (RC) confirmada, remisión parcial (PR) y CR de médula, según los criterios modificados del Grupo de trabajo internacional (IWG):

CR: Médula ósea: ≤5 % de mieloblastos con maduración normal de todas las líneas celulares; Hemoglobina (Hb) en sangre periférica ≥11 g/dL; Plaquetas ≥100 × 10^9/L; Neutrófilos ≥1,0 ​​× 10^9/L; Explosiones 0%.

PR: todos los criterios de CR si son anormales antes del tratamiento, excepto: los blastos en la médula ósea disminuyeron en ≥ 50 % con respecto al pretratamiento, pero aún > 5 %; Celularidad y morfología no relevantes Médula CR: Médula ósea: ≤5 % de mieloblastos y disminución de ≥50 % con respecto al pretratamiento
36 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta completa (CR)
Periodo de tiempo: 36 meses

Porcentaje de sujetos con RC confirmada (es decir, 2 RC con al menos 28 días de diferencia) según los criterios IWG modificados:

CR: Médula ósea: ≤5 % de mieloblastos con maduración normal de todas las líneas celulares; Hb en sangre periférica ≥11 g/dL; Plaquetas ≥100 × 109/L; Neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L; Explosiones 0%.
36 meses
Tasa de respuesta de mejora hematológica general (HI)
Periodo de tiempo: 36 meses

Porcentaje de sujetos que demostraron una mejoría hematológica importante según IWG modificado:

Respuesta eritroide (pretratamiento, <11 g/dL): aumento de Hb ≥1,5 g/dL; Reducción relevante de unidades de transfusiones de glóbulos rojos en un número absoluto de al menos 4 transfusiones de glóbulos rojos/8 semanas en comparación con el número de transfusiones previas al tratamiento en las 8 semanas anteriores. Solo las transfusiones de glóbulos rojos administradas para una Hb de ≤9,0 g/dl antes del tratamiento contarán en la evaluación de la respuesta a la transfusión de glóbulos rojos.

Respuesta plaquetaria (antes del tratamiento, <100 × 10^9/L): aumento absoluto de ≥30 × 10^9/L para pacientes que comienzan con >20 × 10^9/L de plaquetas; Aumente de <20 × 10^9/L a >20 × 10^9/L y al menos en un 100 %.

Respuesta de neutrófilos (pretratamiento, <1,0 × 10^9/L): Al menos un aumento del 100 % y un aumento absoluto >0,5 × 10^9/L.

Progresión o recaída después de HI: al menos 1 de los siguientes:

  • Disminución de al menos un 50 % de los niveles máximos de respuesta en granulocitos o plaquetas
  • Reducción de Hb en ≥1,5 g/dL
  • Dependencia transfusional
36 meses
Tasa de beneficio clínico
Periodo de tiempo: 36 meses
El porcentaje de sujetos con RC, PR, CR de médula e HI confirmados con tasa de beneficio clínico, se define como tasa de RC + PR + HI + CR de médula. Todos los sujetos que logren RC hematológica, PR, CR de médula o mejoría hematológica en el linaje eritrocitario según los criterios de respuesta IWG modificados se considerarán respondedores.
36 meses
Tasa de RC citogenética
Periodo de tiempo: 36 meses

Porcentaje de sujetos con RC confirmada por evaluación citogenética. La respuesta citogenética completa se define según los criterios de respuesta IWG modificados:

Completa: Desaparición de la anomalía cromosómica sin aparición de otras nuevas Parcial: Reducción de al menos un 50% de la anomalía cromosómica
36 meses
Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: 36 meses
Para los sujetos que lograron RC, PR, Marrow CR o HI, DoR se define como el tiempo desde la determinación inicial de la respuesta hasta el momento de la progresión de la enfermedad o la muerte en el estudio, lo que ocurra primero.
36 meses
Tasa de transformación leucémica
Periodo de tiempo: 6 meses
Porcentaje de sujetos con transformación leucémica en el punto de referencia de 6 meses
6 meses
Supervivencia sin eventos (EFS)
Periodo de tiempo: 36 meses
tiempo desde el primer día de la administración del fármaco del estudio (Día 1) hasta el fracaso o la muerte por cualquier causa
36 meses
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 36 meses

tiempo desde el primer día de la administración del fármaco del estudio (Día 1) hasta la recurrencia o progresión de la enfermedad según lo definido por los criterios del IWG, o muerte en el estudio:

Progresión de la enfermedad para sujetos con:

Menos del 5 % de blastos: ≥50 % de aumento de blastos a >5 % de blastos 5 %-10 % de blastos: ≥50 % de aumento a >10 % de blastos 10 %-20 % de blastos: ≥50 % de aumento a >20 % de blastos 20 %-30% de explosiones: ≥50% de aumento a >30% de explosiones

Cualquiera de los siguientes:

Disminución de al menos un 50 % de la remisión/respuesta máxima en granulocitos o plaquetas Reducción de la Hb en ≥2 g/dL Dependencia de transfusiones
36 meses
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: desde el día 1 hasta la muerte en el estudio, evaluado hasta los 36 meses
tiempo desde el primer día de la administración del fármaco del estudio (Día 1) hasta la muerte en el estudio
desde el día 1 hasta la muerte en el estudio, evaluado hasta los 36 meses
Tasa de transformación leucémica
Periodo de tiempo: 12 meses
Porcentaje de sujetos con transformación leucémica en el punto de referencia de 12 meses
12 meses
Tasa de transformación leucémica
Periodo de tiempo: 18 meses
Porcentaje de sujetos con transformación leucémica en el punto de referencia de 18 meses
18 meses
Tasa de transformación leucémica
Periodo de tiempo: 24 meses
Porcentaje de sujetos con transformación leucémica en el punto de referencia de 24 meses
24 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Helsinn Healthcare SA

Investigadores

  • Director de estudio: Richard Ghalie, MD, MEI Pharma
  • Silla de estudio: Ehab Atallah, MD, Medical College of Wisconsin adn Froedtert Hospital

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de junio de 2017

Finalización primaria (Actual)

1 de diciembre de 2020

Finalización del estudio (Actual)

1 de diciembre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de mayo de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de mayo de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

12 de mayo de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

2 de marzo de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de febrero de 2022

Última verificación

1 de febrero de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • MEI-011

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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