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Uno studio sulla sicurezza e l'efficacia di pracinostat e azacitidina in pazienti con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio

4 febbraio 2022 aggiornato da: Helsinn Healthcare SA

Uno studio di fase 2 in aperto in due fasi su pracinostat e azacitidina in pazienti con sindromi mielodisplastiche IPSS-R ad alto e ad altissimo rischio precedentemente non trattate con agenti ipometilanti

Questo è uno studio di fase 2, in due fasi, sulla sicurezza e l'efficacia di pracinostat in combinazione con azacitidina in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) IPSS-R ad alto e ad altissimo rischio che non sono stati precedentemente trattati con agenti ipometilanti (HMA). L'arruolamento in questo studio sarà limitato a MDS ad alto/altissimo rischio perché questo gruppo rappresenta il più alto bisogno insoddisfatto, con una sopravvivenza mediana inferiore a 18 mesi.

La fase 1a sarà condotta come braccio singolo in aperto su un massimo di 40 soggetti per valutare se questo regime con una dose di pracinostat inferiore si traduca in un tasso di interruzione che soddisfi una soglia predefinita e un'efficacia che giustifichi l'espansione dell'arruolamento nella fase 1b.

Un tasso di interruzione di circa ≤10% nello Stadio 1a, un tasso paragonabile a quello osservato con la sola azacitidina nello studio MEI-003 (NCT01873703), supporta l'espansione nello Stadio 1b.

La fase 1b sarà condotta come espansione della fase 1a. Saranno iscritti circa 20 soggetti aggiuntivi. I farmaci in studio devono essere continuati fino alla progressione della malattia o alla tossicità intollerabile. È importante notare che il tempo mediano per ottenere una risposta con la sola azacitidina è di 4-5 mesi. Inoltre, il tempo mediano per ottenere una risposta completa (CR) nello studio MEI-003 (NCT01873703) è stato di 4 cicli. Pertanto, l'interruzione precoce (<6 mesi) della terapia di prova per "nessuna risposta" deve essere evitata. Il Medical Monitor deve essere contattato prima di interrompere un soggetto dallo studio per discutere le motivazioni dell'interruzione.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

64

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Duarte, California, Stati Uniti, 91010
        • City of Hope
      • San Diego, California, Stati Uniti, 92103
        • Scripps Cancer Center-Mercy
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Stati Uniti, 30912
        • Georgia Cancer Center
      • Augusta, Georgia, Stati Uniti, 30912
        • Georgia Cancer Center at Augusta University
    • Louisiana
      • Covington, Louisiana, Stati Uniti, 70433
        • Pontchartrain Cancer Center
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20817
        • RCCA MD LLC (The Center for Cancer and Blood Disorders)
    • Michigan
      • Farmington Hills, Michigan, Stati Uniti, 48334
        • Michigan Center of Medical Research
      • Lansing, Michigan, Stati Uniti, 48910
        • Michigan State University, Breslin Cancer Center
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55455
        • University of Minnesota Medical Center, Fairview
    • Missouri
      • Springfield, Missouri, Stati Uniti, 65807
        • Mercy Medical Research Institute
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Stati Uniti, 87131
        • New Mexico Cancer Care Alliance
    • New York
      • Rochester, New York, Stati Uniti, 14642
        • University of Rochester Medical Center
      • Stony Brook, New York, Stati Uniti, 11794
        • Stony Brook University
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke University Medical Center
      • Goldsboro, North Carolina, Stati Uniti, 27534
        • Southeastern Medical Oncology Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45242
        • Oncology Hematology Care
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
    • Oklahoma
      • Lawton, Oklahoma, Stati Uniti, 73501
        • Cancer Centers of Southwest Oklahoma
      • Tulsa, Oklahoma, Stati Uniti, 74146
        • Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stati Uniti, 97213
        • Providence Portland Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stati Uniti, 75390
        • UT Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Stati Uniti, 22908
        • UVA Health System Division of Hematology & Oncology
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stati Uniti, 98104
        • Swedish Cancer Institute
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53792
        • Universityof Wisconsin Clinical Science Center
      • Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Soggetti di sesso femminile o maschile di età ≥18 anni.

  2. Diagnosi istologicamente o citologicamente documentata di MDS secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Vardiman 2009, Arber 2016) con >5% e <20% di blasti del midollo osseo per morfologia e una conta dei globuli bianchi periferici (WBC) <20.000 /ml

    • Se WBC ≥20.000/μL, è consentita la citoriduzione con idrossiurea prima dell'arruolamento.
    • leucemia mielomonocitica cronica sottotipi CMML-1 e CMML-2
  3. Classificato come rischio alto o molto alto secondo la categoria di rischio del Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). I sottotipi CMML-1 e CMML-2 saranno considerati MDS ad alto rischio e non richiederanno il punteggio IPSS-r
  4. Biopsia del midollo osseo (BMBx) e/o aspirato entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio.
  5. Indicazione clinica per il trattamento con azacitidina.

  6. Precedentemente non trattato con HMA (è consentita una precedente terapia con trasfusioni, fattori di crescita ematopoietici o terapia immunosoppressiva).

    UN. i soggetti che richiedono l'inizio di un HMA (ad esempio, azacitidina) a causa della progressione di MDS possono ricevere fino a 1 ciclo di azacitidina entro 30 giorni prima della prima dose pianificata (ciclo 1 giorno 1)

  7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.

  8. Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato da:

    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × il limite superiore della norma (ULN).
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN o bilirubina totale ≤2 mg/dL, qualunque sia il più alto. Bilirubina totale < 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht
    • Creatinina sierica <1,5 mg/dL o clearance della creatinina>40 ml/min.
    • Intervallo QTcF ≤450 msec utilizzando la media di elettrocardiogrammi triplicati (ECG).

  9. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, compreso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono allattare o pianificare di allattare e devono avere un test di gravidanza negativo ≤7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

    I soggetti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio.

  10. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle normali cure mediche.
  11. Avere la volontà e la capacità di comprendere la natura di questo studio e di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

  1. Blasti del midollo osseo ≥20%, indicando una diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML).

  2. - Ricevuto uno dei seguenti entro il periodo di tempo specificato prima della somministrazione del farmaco in studio:

    • Qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
    • Idrossiurea entro 48 ore prima del primo giorno del trattamento in studio.
    • Fattori di crescita ematopoietici: eritropoietina, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) o agonisti del recettore della trombopoietina almeno 7 giorni (14 giorni per Aranesp), prima dell'arruolamento nello studio.
    • Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio.
  3. Soggetti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali della terapia precedente.

  4. Criteri di funzionalità cardiopolmonare:

    • Aritmia instabile in atto che richiede trattamento.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV).
    • Storia di infarto del miocardio, embolia polmonare o incidente cerebrovascolare entro 6 mesi dall'arruolamento.
    • Angina instabile attuale.
  5. Trattamento precedente per MDS con inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) Zolinza (vorinostat), Belenodaq (belinostat), Farydak (panobinostat), Istodax (romidepsin/depsipetide) o agente sperimentale con azione significativa come inibitore dell'HDAC.
  6. Evidenza clinica di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
  7. Soggetti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa (IV), precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
  8. Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C.
  9. - Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro o qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con la partecipazione a questo studio.
  10. Presenza di una malattia maligna negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di carcinomi in situ adeguatamente trattati, carcinoma a cellule basali o squamose, carcinoma cutaneo non melanomatoso o tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna evidenza di malattia attiva nei 12 mesi precedenti e ritenuto a basso rischio di recidiva. Altre neoplasie possono essere prese in considerazione dopo aver consultato il Medical Monitor
  11. Riluttanza o incapacità (comprese donne che allattano, farmaci concomitanti proibiti, infezioni non controllate, condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche) a rispettare le procedure di studio e/o di follow-up come delineato nel protocollo
  12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di pracinostat, azacitidina o mannitolo
  13. Fumare o vaporizzare correntemente tabacco o prodotti correlati alla cannabis (è consentito l'uso di cerotti, tabacco da masticare o gomme alla nicotina). I soggetti che hanno smesso di fumare almeno 8 giorni prima della prima somministrazione di pracinostat possono esserlo, a condizione che si astengano dal fumare durante l'intero studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Pracinostat di stadio 1a e 1b in aperto più azacitidina

pracinostat a braccio singolo in aperto più azacitidina. Pracinostat: 45 mg somministrati per via orale 3 giorni alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da 1 settimana di riposo, in cicli di 28 giorni.

Nei cicli successivi (cioè, dopo il Ciclo 4), è consentita la riduzione della dose di pracinostat a 45 mg per via orale 3 giorni ogni settimana × 2 settimane (invece di 3 settimane) o l'interruzione della dose per gestire tossicità come affaticamento, tossicità gastrointestinale o mielosoppressione.

Azacitidina: 75 mg/m2 per 7 giorni di ciascun ciclo di 28 giorni. La somministrazione avverrà mediante iniezione sottocutanea (SC) o infusione endovenosa se le iniezioni SC non sono tollerate, secondo uno dei due programmi:

  • Programma 1 - terapia quotidiana nei giorni da 1 a 7
  • Programma 2 - programma 5-2-2 in cui i soggetti ricevono azacitidina per 5 giorni consecutivi (giorni da 1 a 5) con riposo nei giorni 6 e 7 e riprendono il dosaggio di azacitidina nei primi due giorni della settimana successiva (giorni 8 e 9) di ogni ciclo di 28 giorni
Droga: Azacitidina
Iniezione SC o IV
Droga: Pracinostat
Capsula da 45 mg
Altri nomi:
  • SB939

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: 36 mesi

Percentuale di soggetti con remissione completa confermata (CR), remissione parziale (PR) e midollo CR, secondo i criteri modificati dell'International Working Group (IWG):

CR: Midollo osseo: ≤5% di mieloblasti con normale maturazione di tutte le linee cellulari; Sangue periferico Emoglobina (Hb) ≥11 g/dL; Piastrine ≥100 × 10^9/L; Neutrofili ≥1,0 ​​× 10^9/L; Esplosioni 0%.

PR: Tutti i criteri CR se anormali prima del trattamento eccetto: blasti del midollo osseo diminuiti di ≥ 50% rispetto al pre-trattamento ma ancora > 5%; Cellularità e morfologia non rilevanti Midollo CR: Midollo osseo: ≤5% di mieloblasti e diminuzione di ≥50% rispetto al pre-trattamento
36 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta completa (CR).
Lasso di tempo: 36 mesi

Percentuale di soggetti con CR confermata (ovvero 2 CR a distanza di almeno 28 giorni) secondo i criteri IWG modificati:

CR: Midollo osseo: ≤5% di mieloblasti con normale maturazione di tutte le linee cellulari; Hb sangue periferico ≥11 g/dL; Piastrine ≥100 × 109/L; Neutrofili ≥1,0 ​​× 109/L; Esplosioni 0%.
36 mesi
Tasso di risposta del miglioramento ematologico complessivo (HI).
Lasso di tempo: 36 mesi

Percentuale di soggetti che dimostrano un miglioramento ematologico importante secondo l'IWG modificato:

Risposta eritroide (pre-trattamento, <11 g/dL): aumento di Hb di ≥1,5 g/dL; Rilevante riduzione delle unità di trasfusioni di globuli rossi di un numero assoluto di almeno 4 trasfusioni di globuli rossi/8 settimane rispetto al numero di trasfusioni pre-trattamento nelle 8 settimane precedenti. Solo le trasfusioni di RBC fornite per un Hb di ≤9,0 g/dL pre-trattamento verranno conteggiate nella valutazione della risposta alla trasfusione di RBC.

Risposta piastrinica (pre-trattamento, <100 × 10^9/L): aumento assoluto di ≥30 × 10^9/L per i pazienti che iniziano con >20 × 10^9/L piastrine; Aumentare da <20 × 10^9/L a >20 × 10^9/L e almeno del 100%.

Risposta dei neutrofili (pre-trattamento, <1,0 × 10^9/L): almeno il 100% di aumento e un aumento assoluto >0,5 × 10^9/L.

Progressione o recidiva dopo HI: almeno 1 dei seguenti:

  • Diminuzione di almeno il 50% rispetto ai livelli massimi di risposta nei granulociti o nelle piastrine
  • Riduzione di Hb di ≥1,5 g/dL
  • Dipendenza da trasfusioni
36 mesi
Tasso di beneficio clinico
Lasso di tempo: 36 mesi
Percentuale di soggetti con CR, PR, Marrow CR e HI confermati con tasso di beneficio clinico, definito come tasso di CR + PR + HI + Marrow CR. Saranno considerati responder tutti i soggetti che ottengono CR ematologica, PR, CR midollare o miglioramento ematologico sulla linea eritrocitica secondo i criteri di risposta IWG modificati
36 mesi
Tasso di CR citogenetica
Lasso di tempo: 36 mesi

Percentuale di soggetti con CR confermata mediante valutazione citogenetica. La risposta citogenetica completa è definita in base ai criteri di risposta IWG modificati:

Completa: scomparsa dell'anomalia cromosomica senza comparsa di nuove anomalie Parziale: riduzione di almeno il 50% dell'anomalia cromosomica
36 mesi
Durata della risposta (DoR)
Lasso di tempo: 36 mesi
Per i soggetti che hanno raggiunto CR, PR, Marrow CR o HI, DoR è definito come il tempo dalla determinazione iniziale della risposta al momento della progressione della malattia o del decesso durante lo studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
36 mesi
Tasso di trasformazione leucemica
Lasso di tempo: 6 mesi
Percentuale di soggetti con trasformazione leucemica al punto temporale fondamentale di 6 mesi
6 mesi
Sopravvivenza senza eventi (EFS)
Lasso di tempo: 36 mesi
tempo dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (Giorno 1) al fallimento o alla morte per qualsiasi causa
36 mesi
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 36 mesi

tempo dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (Giorno 1) alla recidiva o progressione della malattia come definito dai criteri IWG, o morte durante lo studio:

Progressione della malattia per i soggetti con:

Blasti inferiori al 5%: aumento ≥50% dei blasti fino a >5% blasti Blasti 5%-10%: aumento ≥50% fino a >10% blasti Blasti 10%-20%: aumento ≥50% fino a >20% blasti 20 %-30% blasti: aumento ≥50% fino a >30% blasti

Uno dei seguenti:

Diminuzione di almeno il 50% rispetto alla massima remissione/risposta in granulociti o piastrine Riduzione di Hb di ≥2 g/dL Dipendenza da trasfusione
36 mesi
Sopravvivenza globale (SO)
Lasso di tempo: dal giorno 1 al decesso nello studio, valutato fino a 36 mesi
tempo dal primo giorno di somministrazione del farmaco oggetto dello studio (Giorno 1) al decesso durante lo studio
dal giorno 1 al decesso nello studio, valutato fino a 36 mesi
Tasso di trasformazione leucemica
Lasso di tempo: 12 mesi
Percentuale di soggetti con trasformazione leucemica al punto temporale fondamentale di 12 mesi
12 mesi
Tasso di trasformazione leucemica
Lasso di tempo: 18 mesi
Percentuale di soggetti con trasformazione leucemica al punto temporale fondamentale di 18 mesi
18 mesi
Tasso di trasformazione leucemica
Lasso di tempo: 24 mesi
Percentuale di soggetti con trasformazione leucemica al punto temporale fondamentale di 24 mesi
24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Helsinn Healthcare SA

Investigatori

  • Direttore dello studio: Richard Ghalie, MD, MEI Pharma
  • Cattedra di studio: Ehab Atallah, MD, Medical College of Wisconsin adn Froedtert Hospital

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 giugno 2017

Completamento primario (Effettivo)

1 dicembre 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

1 dicembre 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 maggio 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 maggio 2017

Primo Inserito (Effettivo)

12 maggio 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 marzo 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

4 febbraio 2022

Ultimo verificato

1 febbraio 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MEI-011

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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