Исследование безопасности и эффективности прациностата и азацитидина у пациентов с миелодиспластическими синдромами высокого риска

Критерии включения:

1. Субъекты женского или мужского пола в возрасте ≥18 лет.

2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз МДС в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Vardiman 2009, Arber 2016) с >5% и <20% бластов костного мозга по морфологии и количеством периферических лейкоцитов (WBC) <20 000 /мкл

   • Если лейкоциты ≥20 000/мкл, перед включением в исследование разрешается циторедукция гидроксимочевиной.
   • хронический миеломоноцитарный лейкоз подтипов CMML-1 и CMML-2
3. Классифицируется как высокий или очень высокий риск в соответствии с категорией риска пересмотренной международной прогностической системы оценки (IPSS-R). Подтипы CMML-1 и CMML-2 будут считаться МДС высокого риска и не требуют оценки IPSS-r.
4. Биопсия костного мозга (BMBx) и/или аспирация в течение 28 дней до первого исследуемого лечения.
5. Клинические показания для лечения азацитидином.

6. Ранее не леченные ГМА (допускается предшествующая терапия трансфузиями, гемопоэтическими факторами роста или иммуносупрессивной терапией).

   а. субъекты, которым требуется начало HMA (например, азацитидин) из-за прогрессирования МДС, могут получить до 1 цикла азацитидина в течение 30 дней до запланированной первой дозы (цикл 1, день 1)

7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

8. Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют:

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН или общий билирубин ≤2 мг/дл, в зависимости от того, что выше. Общий билирубин < 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта
   • Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл или клиренс креатинина >40 мл/мин.
   • Интервал QTcF ≤450 мс с использованием среднего значения трехкратной электрокардиограммы (ЭКГ).

9. Женщины-субъекты детородного возраста и мужчины-субъекты с женщинами-партнерами детородного возраста должны использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в исследовании и в течение 30 дней после последней дозы. Субъекты женского пола детородного возраста не должны кормить грудью или планировать грудное вскармливание и должны иметь отрицательный тест на беременность ≤7 дней до первого введения исследуемого препарата.

   Субъекты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании.

10. Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью обычной медицинской помощи.
11. Иметь желание и способность понять характер этого исследования и соблюдать процедуры исследования и последующих действий.

Критерий исключения:

1. Бласты костного мозга ≥20%, что указывает на диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

2. Получали что-либо из следующего в течение указанного периода времени до введения исследуемого препарата:

   • Любой исследуемый агент в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до регистрации, в зависимости от того, что дольше.
   • Гидроксимочевина в течение 48 часов до первого дня исследуемого лечения.
   • Гемопоэтические факторы роста: эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) или агонисты рецепторов тромбопоэтина не менее чем за 7 дней (14 дней для Аранеспа) до включения в исследование.
   • Серьезная операция в течение 28 дней до первого исследуемого лечения.
3. Субъекты, которые не оправились от побочных эффектов предыдущей терапии.

4. Критерии сердечно-легочной функции:

   • Текущая нестабильная аритмия, требующая лечения.
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).
   • История инфаркта миокарда, легочной эмболии или нарушения мозгового кровообращения в течение 6 месяцев после регистрации.
   • Текущая нестабильная стенокардия.
5. Предварительное лечение МДС ингибиторами гистондеацетилазы (ГДАЦ) Золинза (вориностат), Беленодак (белиностат), Фаридак (панобиностат), Истодакс (ромидепсин/депсипептид) или исследуемый препарат со значительным действием в качестве ингибитора ГДАЦ.
6. Клинические признаки поражения центральной нервной системы.
7. Субъекты с заболеванием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающим неспособность принимать пероральные препараты, синдромом мальабсорбции, необходимостью внутривенного (IV) питания, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на всасывание, неконтролируемым воспалительным заболеванием ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит).
8. Неконтролируемая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или хроническим гепатитом В или С.
9. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком или каким-либо серьезным медицинским или психическим заболеванием, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать участию в этом исследовании.
10. Наличие злокачественного заболевания в течение последних 12 месяцев, за исключением адекватно леченных карцином in situ, базально- или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или злокачественных новообразований, леченных с лечебной целью, и отсутствия признаков активного заболевания в предшествующие 12 месяцев. и считается низким риском рецидива. Другие злокачественные новообразования могут быть рассмотрены после консультации с медицинским монитором.
11. Нежелание или неспособность (включая кормящих женщин, запрещенные сопутствующие лекарства, неконтролируемые инфекции, психологические, семейные, социологические или географические условия) соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения, как указано в протоколе.
12. Известная гиперчувствительность к любым компонентам прациностата, азацитидина или маннитола.
13. Текущее курение или испарение табака или продуктов, связанных с каннабисом (разрешено использование пластырей, жевательного табака или никотиновой жевательной резинки). Субъекты, которые бросили курить по крайней мере за 8 дней до первого приема прациностата, могут быть при условии, что они воздерживаются от курения в течение всего исследования.