Pharmacocinétique de population des antirétroviraux chez les enfants (POPARV)

Le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) touche 36,7 millions de personnes dans le monde. Des avancées majeures ont été réalisées dans la découverte de la thérapie antirétrovirale, améliorant considérablement la vie des patients. Bien que ces traitements aient été étudiés et validés chez l'adulte, des difficultés éthiques et techniques freinent la recherche dans la population pédiatrique. Cependant, il est important de connaître les schémas d'administration chez les enfants, car au cours de son développement, de multiples changements physiologiques affectent la pharmacocinétique ainsi que la pharmacodynamique des médicaments. De ce fait, l'enfant ne peut être considéré comme un adulte de petite taille et il n'est pas possible d'adapter la posologie en ne tenant compte que de son poids, de son âge ou de sa surface corporelle.

En France, le suivi des enfants infectés par le VIH inclut la quantification de la charge virale et peut également inclure un suivi thérapeutique pharmacologique. En effet, des prélèvements sanguins chez les enfants sont effectués pour vérifier que l'observance est correcte et que leurs concentrations plasmatiques sont considérées comme efficaces. De nombreuses données sont ainsi générées et non exploitées. Cependant, une méthode de pharmacocinétique de population permettrait de comprendre la variabilité des concentrations existant entre ces enfants.

Des facteurs démographiques (âge, sexe, poids, statut tabagique, etc.) et cliniques (bilirubinémie, charge virale, génétique, co-traitements, etc.) peuvent être inclus comme covariables pour expliquer la variabilité interindividuelle. Cette méthode d'étude est intéressante en pédiatrie car elle a l'avantage de pouvoir inclure de nombreux patients avec peu d'échantillonnage par sujet. Les données utilisées sont généralement des concentrations plasmatiques obtenues à la suite de prélèvements effectués dans le cadre du suivi thérapeutique des patients.

En pratique clinique, le modèle pharmacocinétique permet de simuler les doses et les fréquences d'administration mais aussi de prédire les interactions médicamenteuses. En effet, les patients infectés par le VIH sont souvent poly-médicamentés, ce qui représente un risque d'interactions médicamenteuses, d'autant plus que de nombreuses molécules sont inductrices/inhibatrices des cytochromes P450.

L'objectif principal est de développer des modèles pharmacocinétiques de population pour les médicaments antirétroviraux chez les enfants.

L'intérêt de ces modèles est multiple :

• décrire la pharmacocinétique de ces médicaments chez l'enfant et expliquer la variabilité interindividuelle des concentrations à travers des covariables telles que le poids, l'âge, le sexe, le statut tabagique, les co-traitements et la bilirubine ;
• estimer les concentrations maximales, minimales et d'exposition à partir des paramètres pharmacocinétiques individuels pour chaque patient ;
• proposer des adaptations de doses pour certaines classes d'enfants (selon l'âge, le poids…) et individualiser les doses.

Les objectifs secondaires de ce travail sont :

• Construire des modèles conjointement avec plusieurs médicaments antirétroviraux, en tenant compte de la force des interactions entre eux au cours de multiples thérapies.
• Relier les concentrations d'antirétroviraux aux effets du traitement (diminution de la charge virale) : étude pharmacocinétique-pharmacodynamique avec relations concentration/efficacité et concentration/toxicité.
• L'évaluation de modèles préexistants dans la littérature et la comparaison de nos données avec les résultats de ces modèles (validation externe).

Une analyse pharmaco-statistique sera réalisée sur les données rétrospectives des patients traités par une ou plusieurs molécule(s) antirétrovirale(s) et dont la posologie sanguine du ou des médicament(s) dans le cadre de leur suivi thérapeutique est disponible