Populationspharmakokinetik von antiretroviralen Arzneimitteln bei Kindern (POPARV)

HIV (Human Immunodeficiency Virus) betrifft weltweit 36,7 Millionen Menschen. Bei der Entdeckung der antiretroviralen Therapie wurden große Fortschritte erzielt, die das Leben der Patienten erheblich verbessern. Obwohl diese Behandlungen bei Erwachsenen untersucht und validiert wurden, behindern ethische und technische Schwierigkeiten die Forschung in der pädiatrischen Population. Es ist jedoch wichtig, die Verabreichungsmuster bei Kindern zu kennen, da während ihrer Entwicklung mehrere physiologische Veränderungen die Pharmakokinetik sowie die Pharmakodynamik von Arzneimitteln beeinflussen. Daher kann das Kind nicht als kleiner Erwachsener betrachtet werden und es ist nicht möglich, die Dosierung nur unter Berücksichtigung seines Gewichts, Alters oder seiner Körperoberfläche anzupassen.

In Frankreich umfasst die Überwachung HIV-infizierter Kinder die Quantifizierung der Viruslast und kann auch eine pharmakologische therapeutische Überwachung umfassen. Tatsächlich werden Blutproben bei Kindern entnommen, um zu überprüfen, ob die Compliance korrekt ist, und ihre Plasmakonzentrationen werden als wirksam angesehen. Viele Daten werden also generiert und nicht verwertet. Eine populationspharmakokinetische Methode würde es uns jedoch ermöglichen, die Variabilität der Konzentrationen zwischen diesen Kindern zu verstehen.

Demografische Faktoren (Alter, Geschlecht, Gewicht, Raucherstatus usw.) und klinische (Bilirubinämie, Viruslast, Genetik, Co-Behandlungen usw.) können als Kovariaten einbezogen werden, um die interindividuelle Variabilität zu erklären. Diese Untersuchungsmethode ist in der Pädiatrie interessant, da sie den Vorteil hat, viele Patienten mit wenig Stichproben pro Fachgebiet einschließen zu können. Bei den verwendeten Daten handelt es sich in der Regel um Plasmakonzentrationen, die durch Probenentnahmen im Rahmen der therapeutischen Nachsorge von Patienten gewonnen wurden.

In der klinischen Praxis ermöglicht das pharmakokinetische Modell die Simulation von Dosierungen und Verabreichungshäufigkeiten, aber auch die Vorhersage von Arzneimittelwechselwirkungen. In der Tat sind mit HIV infizierte Patienten oft polymediziert, was ein Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen darstellt, insbesondere da viele Moleküle Cytochrome P450 induzieren/inhibieren.

Das Hauptziel ist die Entwicklung von populationspharmakokinetischen Modellen für antiretrovirale Medikamente bei Kindern.

Das Interesse dieser Modelle ist vielfältig:

• die Pharmakokinetik dieser Medikamente bei Kindern beschreiben und die interindividuelle Variabilität der Konzentrationen durch Kovariaten wie Gewicht, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Begleitbehandlungen und Bilirubin erklären;
• Schätzung der maximalen, minimalen und Expositionskonzentrationen aus den einzelnen pharmakokinetischen Parametern für jeden Patienten;
• Anpassungen der Dosierungen für bestimmte Klassen von Kindern (nach Alter, Gewicht usw.) vorschlagen und die Dosierungen individualisieren.

Die sekundären Ziele dieser Arbeit sind:

• Erstellen Sie gemeinsam Modelle mit mehreren antiretroviralen Medikamenten, die die Stärke der Wechselwirkungen zwischen ihnen während mehrerer Therapien berücksichtigen.
• Verknüpfung antiretroviraler Konzentrationen mit den Wirkungen der Behandlung (verringerte Viruslast): pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studie mit Konzentrations-/Wirksamkeits- und Konzentrations-/Toxizitäts-Beziehungen.
• Die Bewertung bereits bestehender Modelle in der Literatur und der Vergleich unserer Daten mit den Ergebnissen dieser Modelle (externe Validierung).

Die pharmakostatistische Analyse wird anhand der retrospektiven Daten von Patienten durchgeführt, die mit einem oder mehreren antiretroviralen Molekül(en) behandelt wurden und deren Blutdosis des Arzneimittels/der Arzneimittel im Rahmen ihrer therapeutischen Nachsorge verfügbar ist