Populatie Farmacokinetiek van antiretrovirale middelen bij kinderen (POPARV)

Hiv (Human Immunodeficiency Virus) treft wereldwijd 36,7 miljoen mensen. Er zijn grote vorderingen gemaakt bij de ontdekking van antiretrovirale therapie, waardoor de levens van patiënten aanzienlijk zijn verbeterd. Hoewel deze behandelingen bij volwassenen zijn bestudeerd en gevalideerd, belemmeren ethische en technische problemen onderzoek bij pediatrische patiënten. Het is echter belangrijk om de toedieningspatronen bij kinderen te kennen, aangezien tijdens de ontwikkeling meerdere fysiologische veranderingen de farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen beïnvloeden. Hierdoor kan het kind niet worden beschouwd als een kleine volwassene en is het niet mogelijk om de dosering aan te passen door alleen rekening te houden met zijn gewicht, leeftijd of lichaamsoppervlak.

In Frankrijk omvat het monitoren van HIV-geïnfecteerde kinderen kwantificering van de virale belasting en mogelijk ook farmacologische therapeutische monitoring. In feite worden bloedmonsters bij kinderen genomen om te controleren of de naleving correct is en hun plasmaconcentraties als effectief worden beschouwd. Veel gegevens worden dus gegenereerd en niet geëxploiteerd. Een populatie-farmacokinetische methode zou ons echter in staat stellen de variabiliteit van de bestaande concentraties tussen deze kinderen te begrijpen.

Demografische factoren (leeftijd, geslacht, gewicht, rookstatus, enz.) en klinische factoren (bilirubinemie, virale belasting, genetica, co-behandelingen, enz.) kunnen als covariabelen worden opgenomen om de interindividuele variabiliteit te verklaren. Deze onderzoeksmethode is interessant in de kindergeneeskunde omdat het het voordeel heeft dat er veel patiënten kunnen worden opgenomen met weinig bemonstering per onderwerp. De gebruikte gegevens zijn over het algemeen plasmaconcentraties die zijn verkregen als resultaat van bemonstering die is uitgevoerd als onderdeel van de therapeutische follow-up van patiënten.

In de klinische praktijk maakt het farmacokinetische model het mogelijk om doses en toedieningsfrequenties te simuleren, maar ook om geneesmiddelinteracties te voorspellen. Patiënten die met HIV zijn geïnfecteerd, krijgen inderdaad vaak polymedicatie, wat een risico op geneesmiddelinteracties inhoudt, vooral omdat veel moleculen cytochromen P450 induceren/remmen.

Het hoofddoel is het ontwikkelen van populatie-farmacokinetische modellen voor antiretrovirale geneesmiddelen bij kinderen.

Het belang van deze modellen is meervoudig:

• de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen bij kinderen beschrijven en de interindividuele variabiliteit van concentraties verklaren door middel van covariabelen zoals gewicht, leeftijd, geslacht, rookstatus, co-behandelingen en bilirubine;
• maximale, minimale en blootstellingsconcentraties schatten op basis van de individuele farmacokinetische parameters voor elke patiënt;
• dosisaanpassingen voor bepaalde klassen kinderen voorstellen (volgens leeftijd, gewicht enz.) en de doses individualiseren.

De secundaire doelstellingen van dit werk zijn:

• Bouw modellen samen met verschillende antiretrovirale geneesmiddelen, rekening houdend met de kracht van interacties daartussen tijdens meerdere therapieën.
• Link antiretrovirale concentraties aan de effecten van behandeling (verminderde virale belasting) : farmacokinetisch-farmacodynamische studie met concentratie / werkzaamheid en concentratie / toxiciteitsrelaties.
• De evaluatie van reeds bestaande modellen in de literatuur en de vergelijking van onze gegevens met de resultaten van deze modellen (externe validatie).

Er zal een farmacostatistische analyse worden uitgevoerd op de retrospectieve gegevens van patiënten die zijn behandeld met een of meer antiretrovirale moleculen en van wie de bloeddosering van het geneesmiddel (de geneesmiddelen) beschikbaar is als onderdeel van hun therapeutische follow-up.