Populační farmakokinetika antiretrovirálních přípravků u dětí (POPARV)

HIV (virus lidské imunodeficience) celosvětově postihuje 36,7 milionů lidí. Velký pokrok byl učiněn v objevu antiretrovirové terapie, která významně zlepšila život pacientů. Ačkoli tyto způsoby léčby byly studovány a ověřeny u dospělých, etické a technické potíže brzdí výzkum u pediatrické populace. Je však důležité znát vzorce podávání u dětí, protože během jeho vývoje dochází k mnoha fyziologickým změnám, které ovlivňují farmakokinetiku i farmakodynamiku léčiv. V důsledku toho nelze dítě považovat za malého dospělého a není možné upravovat dávkování pouze s přihlédnutím k jeho hmotnosti, věku nebo tělesnému povrchu.

Ve Francii monitorování dětí infikovaných HIV zahrnuje kvantifikaci virové zátěže a může také zahrnovat farmakologické terapeutické monitorování. Ve skutečnosti se odebírají vzorky krve u dětí, aby se ověřilo, zda je dodržování správné a jejich koncentrace v plazmě jsou považovány za účinné. Mnoho dat se tak generuje a nezneužívá. Populační farmakokinetická metoda by nám však umožnila pochopit variabilitu koncentrací mezi těmito dětmi.

Demografické faktory (věk, pohlaví, hmotnost, kouření atd.) a klinické (bilirubinémie, virová nálož, genetika, souběžná léčba atd.) mohou být zahrnuty jako kovarianty pro vysvětlení interindividuální variability. Tato metoda studia je v pediatrii zajímavá, protože má tu výhodu, že je schopna zahrnout mnoho pacientů s malým odběrem vzorků na subjekt. Použitá data jsou obecně plazmatické koncentrace získané jako výsledek odběru vzorků provedeného v rámci terapeutického sledování pacientů.

V klinické praxi umožňuje farmakokinetický model simulovat dávky a frekvence podávání, ale také predikovat lékové interakce. Pacienti infikovaní HIV jsou totiž často polymedikovaní, což představuje riziko lékových interakcí, zejména proto, že mnoho molekul indukuje/inhibuje cytochromy P450.

Hlavním cílem je vyvinout populační farmakokinetické modely pro antiretrovirová léčiva u dětí.

Zájem o tyto modely je rozmanitý:

• popsat farmakokinetiku těchto léků u dětí a vysvětlit interindividuální variabilitu koncentrací prostřednictvím kovariát, jako je hmotnost, věk, pohlaví, kouření, souběžná léčba a bilirubin;
• odhadnout maximální, minimální a expoziční koncentrace z jednotlivých farmakokinetických parametrů pro každého pacienta;
• navrhnout úpravy dávek pro určité skupiny dětí (podle věku, hmotnosti apod.) a individualizovat dávky.

Vedlejšími cíli této práce jsou:

• Vytvářejte modely společně s několika antiretrovirovými léky, které zohledňují sílu interakcí mezi nimi během několika terapií.
• Spojte antiretrovirové koncentrace s účinky léčby (snížená virová zátěž): farmakokineticko-farmakodynamická studie se vztahy koncentrace/účinnost a koncentrace/toxicita.
• Vyhodnocení již existujících modelů v literatuře a porovnání našich dat s výsledky těchto modelů (externí validace).

Farmakostatistická analýza bude provedena na retrospektivních datech pacientů léčených jednou nebo více antiretrovirovými molekulami a jejichž krevní dávka léku (léků) je v rámci jejich terapeutického sledování k dispozici