Farmakokinetyka populacyjna leków przeciwretrowirusowych u dzieci (POPARV)

HIV (ludzki wirus upośledzenia odporności) dotyka 36,7 miliona ludzi na całym świecie. Poczyniono znaczne postępy w odkryciu terapii antyretrowirusowej, znacznie poprawiając życie pacjentów. Chociaż te metody leczenia zostały zbadane i zatwierdzone u dorosłych, trudności etyczne i techniczne utrudniają badania w populacji pediatrycznej. Znajomość schematu podawania leku u dzieci jest jednak istotna, ponieważ w trakcie jego rozwoju zachodzą liczne zmiany fizjologiczne, które wpływają zarówno na farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę leków. W rezultacie dziecko nie może być uważane za małego dorosłego i nie ma możliwości dostosowania dawkowania, biorąc pod uwagę tylko jego wagę, wiek lub powierzchnię ciała.

We Francji monitorowanie dzieci zakażonych wirusem HIV obejmuje ilościowe określenie miana wirusa i może również obejmować monitorowanie leczenia farmakologicznego. W rzeczywistości próbki krwi u dzieci są pobierane w celu sprawdzenia, czy przestrzeganie zaleceń jest prawidłowe, a ich stężenia w osoczu są uważane za skuteczne. W ten sposób wiele danych jest generowanych, a nie wykorzystywanych. Jednak metoda farmakokinetyki populacyjnej pozwoliłaby nam zrozumieć zmienność stężeń występujących między tymi dziećmi.

Czynniki demograficzne (wiek, płeć, waga, palenie tytoniu itp.) i kliniczne (bilirubinemia, miano wirusa, genetyka, leczenie skojarzone itp.) można uwzględnić jako współzmienne w celu wyjaśnienia zmienności międzyosobniczej. Ta metoda badań jest interesująca w pediatrii, ponieważ ma tę zaletę, że może obejmować wielu pacjentów przy niewielkiej liczbie próbek na pacjenta. Wykorzystywane dane to na ogół stężenia w osoczu uzyskane w wyniku pobierania próbek w ramach obserwacji terapeutycznej pacjentów.

W praktyce klinicznej model farmakokinetyczny pozwala symulować dawki i częstość podawania, ale także przewidywać interakcje leków. Rzeczywiście, pacjenci zakażeni wirusem HIV są często leczeni polimedycznie, co stwarza ryzyko interakcji lekowych, zwłaszcza że wiele cząsteczek indukuje/hamuje cytochromy P450.

Głównym celem jest opracowanie populacyjnych modeli farmakokinetycznych leków antyretrowirusowych u dzieci.

Zainteresowanie tymi modelami jest wielorakie:

• opisywać farmakokinetykę tych leków u dzieci i wyjaśniać międzyosobniczą zmienność stężeń za pomocą współzmiennych, takich jak masa ciała, wiek, płeć, palenie tytoniu, jednoczesne leczenie i stężenie bilirubiny;
• oszacować maksymalne, minimalne i ekspozycyjne stężenia na podstawie indywidualnych parametrów farmakokinetycznych dla każdego pacjenta;
• zaproponować dostosowanie dawek dla określonych grup dzieci (w zależności od wieku, wagi itp.) i zindywidualizować dawki.

Celami drugorzędnymi tej pracy są:

• Buduj modele wspólnie z kilkoma lekami antyretrowirusowymi, uwzględniając siłę interakcji między nimi podczas wielu terapii.
• Powiązanie stężeń leków przeciwretrowirusowych z efektami leczenia (zmniejszenie miana wirusa): badanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne z zależnościami stężenie/skuteczność i stężenie/toksyczność.
• Ocena istniejących modeli w literaturze i porównanie naszych danych z wynikami tych modeli (walidacja zewnętrzna).

Analiza farmakostatystyczna zostanie przeprowadzona na retrospektywnych danych pacjentów leczonych jedną lub więcej cząsteczkami przeciwretrowirusowymi, u których dostępne jest dawkowanie leku (leków) we krwi w ramach obserwacji terapeutycznej