Sugammadex et réduction du temps d'extubation

Objectif principal d'efficacité : Démontrer un délai d'extubation plus rapide après l'arrivée en unité de soins intensifs cardiothoracique chez les patients ayant un PAC qui reçoivent du Sugammadex 2 mg/kg par rapport au placebo.

Hypothèses : Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation de Sugammadex pour l'inversion du blocage neuromusculaire résiduel chez les adultes subissant un pontage coronarien, un AVR ou une chirurgie combinée CABG/AVR dans l'USI cardiothoracique réduira considérablement le délai d'extubation.

L'intubation prolongée après une chirurgie cardiaque continue d'être un défi clinique courant et est associée à des risques et des coûts importants(1-5). Malgré une recommandation de classe I de l'American College of Cardiology soutenant les soins axés sur l'extubation postopératoire précoce après des chirurgies de pontage aortocoronarien (PAC) à risque faible à moyen (6), une proportion importante de patients continue de suivre un cours prolongé de soins intensifs cardiothoraciques unité d'intubation (CTICU)(1). Le bloc neuromusculaire résiduel (BNM) continue d'être l'un des principaux facteurs conduisant à une intubation prolongée après une chirurgie cardiaque(7). Il contribue également de manière significative aux complications pulmonaires et respiratoires postopératoires, notamment l'hypoxie, l'obstruction des voies respiratoires supérieures ; et diminution de la saturation en oxygène - incitant souvent à une réintubation dans les unités de soins intensifs(8-10). En raison des effets profonds que les agents d'inversion neuromusculaire autres que le Sugammadex ont lorsqu'ils sont utilisés en association avec des antagonistes des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine sur le système nerveux autonome et l'hémodynamique du patient, ces médicaments d'inversion traditionnels sont rarement utilisés dans la population de patients en chirurgie cardiaque postopératoire (11) contrairement à aux autres cas de chirurgie générale.

Le sugammadex, un médicament gamma-cyclodextrine, inverse rapidement le blocage neuromusculaire en encapsulant les agents stéroïdiens aminés non dépolarisants (12) et n'est pas associé aux effets cardiovasculaires couramment observés avec les agents d'inversion NMB traditionnels (13). Il peut également inverser le NMB plus rapidement et de manière plus prévisible que les agents existants(14). Cependant, il y a eu des rapports sporadiques d'hypotension(15), d'anaphylaxie(16), d'allongement d'un PTT(17) avec l'utilisation de Sugammadex. De plus, bien que la FDA répertorie actuellement le Sugammadex comme indiqué pour l'inversion du blocage neuromusculaire induit par le rocuronium et le vécuronium chez les adultes subissant une intervention chirurgicale,(18) son utilisation dans le cadre d'une chirurgie post-cardiaque est limitée en raison du manque de données à l'appui. Dans ce contexte, la présente étude vise à tester l'efficacité d'un parcours de soins pragmatique et largement applicable pour raccourcir le temps jusqu'à l'extubation chez les patients de l'USI cardiothoracique qui ont subi un PAC isolé, un AVR ou une combinaison PAC/AVR. La notice approuvée par la FDA est jointe en annexe à cette demande.

Conception de l'étude : essai prospectif, randomisé, en double aveugle, unicentrique et contrôlé par placebo.

Nombre de participants : 110 inscrits avec une randomisation supposée de 90 en utilisant une randomisation 1:1 entre l'ingrédient actif (intervention) et les bras de contrôle, à attribuer au hasard à l'aide d'un algorithme généré par ordinateur.

Recrutement des sujets : les sujets seront acceptés dans les bureaux des chirurgiens collaborateurs ou lors des tests de pré-admission. Tous les efforts seront faits pour donner leur consentement aux sujets avant le jour de la chirurgie. Si un patient est référé ou identifié à tout moment après ces visites, il peut être autorisé dans la zone préopératoire.

Prise en charge anesthésique selon protocole : Pour les patients inscrits, la prise en charge anesthésique sera laissée à la discrétion du prestataire anesthésiste traitant. Conformément à notre pratique clinique habituelle, le rocuronium ou le vécuronium seront utilisés comme NMB non dépolarisant et là où la sédation est souhaitée et appropriée, les patients seront transférés au CTICU intubés et sous perfusion de propofol et/ou de dexmédétomidine selon notre clinique habituelle. pratique.

À l'arrivée du CTICU, la détermination de l'admissibilité continue sera déterminée. Si la décision est prise de continuer sur une voie d'extubation accélérée, les patients éligibles seront randomisés, la pharmacie expérimentale sera contactée pour le médicament à l'étude. 30 minutes après l'admission aux soins intensifs, le propofol sera interrompu. Precedex peut être poursuivi à la discrétion clinique. Le participant sera randomisé pour recevoir du Sugammadex ou un placebo. Une mesure qualitative du train de quatre sera obtenue. L'administration des composés à l'étude et du placebo sera effectuée par des infirmières du CTICU qui recevront les médicaments en aveugle de la pharmacie départementale de recherche. Le niveau de blocage neuromusculaire sera mesuré par accéléromètre avant et après l'administration du médicament/placebo par le coordinateur de recherche. Cela se fera en plaçant une feuille sur le membre testé, de sorte que l'équipe clinique reste aveugle aux résultats de l'administration du médicament/placebo. Le médicament à l'étude sera fourni par Merck. Les patients seront initiés au VACI avec 40 % de FiO2, des volumes courants de 8 à 10 ml/kg et une PEP de 5.

Dix minutes après l'administration du médicament, si le patient est capable de lever la tête et reste hémodynamiquement stable, le patient passera en mode de ventilation CPAP pendant 30 minutes. À la fin des volumes courants d'essai CPAP, l'indice de respiration rapide peu profonde (RSBI) et l'ABG seront évalués. Le patient sera extubé s'il n'est pas hypoxique/hypercarbique, a un RSBI < 100 et un TV > 300 cc. La décision clinique finale d'extuber les patients sera prise par l'équipe du CTICU.

Si un patient échoue aux critères CPAP de 30 minutes, l'intensiviste de l'USI en sera immédiatement informé. Toutes les tentatives seront faites pour corriger la cause sous-jacente de l'échec de la CPAP, et une réévaluation rapide sera effectuée si l'intensiviste le juge approprié pour réessayer la CPAP par rapport à la poursuite de la ventilation mécanique contrôlée.

Il est estimé de manière prudente que le personnel de l'étude randomisera 3 patients par semaine, ce qui permettra de terminer la collecte de données dans l'année suivant le début de l'étude. L'analyse des données et la diffusion des résultats seront menées au cours des 6 mois suivants par les enquêteurs de l'établissement d'étude conformément au plan de publication ci-dessous.

Des analyses en aveugle des données seront effectuées par les enquêteurs de l'étude avec le statisticien du département d'anesthésiologie de la Yale School of Medicine.

Variables/points d'intérêt temporels : le résultat principal est le délai d'extubation, qui correspond à la durée entre l'arrivée à l'USI et l'heure d'extubation. La tension artérielle, la fréquence cardiaque et le débit du drain thoracique des participants seront suivis de l'arrivée au CTICU jusqu'à l'extubation conformément au protocole de l'USI.

Méthodes statistiques : Comparabilité de référence. Nous nous attendons à ce que le processus de randomisation produise des groupes raisonnablement comparables. Cependant, l'adéquation de la randomisation sera évaluée en comparant la distribution des caractéristiques démographiques et cliniques de base parmi les groupes d'intervention. La comparabilité des variables continues sera examinée graphiquement et par des statistiques synthétiques (moyennes, médianes, quartiles, etc.). Les variables catégorielles seront examinées en calculant les distributions de fréquence.

Test/analyse statistique proposé : les variables positivement asymétriques seront transformées en log avant le test d'hypothèse. Pour le résultat principal, un test t de Student bilatéral sera utilisé pour comparer le temps jusqu'à l'extubation entre les deux groupes. Si nécessaire, un ajustement des covariables sera effectué à l'aide de la méthode d'analyse de régression linéaire multiple. Les différences entre les moyennes et les intervalles de confiance à 95 % seront estimées pour décrire l'ampleur de la différence d'intervention entre les deux groupes. Dans le cadre des analyses de sensibilité, le résultat du délai d'extubation sera également analysé par le modèle de régression de Cox. Pour comparer les événements indésirables catégoriels entre deux groupes, le test du chi carré ou le test exact de Fisher seront utilisés.

Données manquantes : la prévention est le moyen le plus évident et le plus efficace de contrôler les biais et la perte de puissance liés aux données manquantes. Par conséquent, plusieurs stratégies (par exemple, la saisie de données en temps opportun et le rapport quotidien des données manquantes) seront imposées pour limiter la probabilité que des données manquantes se produisent au cours de cette étude. Ce protocole suivra le principe de l'intention de traiter, nécessitant le suivi de tous les sujets randomisés quel que soit le traitement réellement reçu.

Analyse de puissance : nos données historiques « internes » (n = 73) ont montré qu'après exclusion des valeurs aberrantes supérieures au 80e centile, les patients subissant un PAC isolé ont démontré une moyenne de 8,39 heures jusqu'à l'extubation (écart-type 2,89). Bien que nous prévoyions un effet Hawthorne démontrant un temps réduit jusqu'à l'extubation dans les bras actif et placebo de la présente étude, nous avons choisi de manière prudente de maintenir la puissance sur la base des données historiques. Nous estimons donc que 45 sujets par groupe nous donneront une puissance de 90 % pour détecter une taille d'effet cliniquement pertinente de 2 heures de différence entre les groupes actif et placebo à une valeur alpha de 0,05 à l'aide d'un test t bilatéral à deux échantillons. Pour permettre l'abandon de l'étude après consentement et pré-randomisation, nous viserons à recruter un total de 110 (90 + 20 = 110) sujets.

Analyse de sensibilité par protocole : parallèlement à l'analyse principale, si les exclusions ci-dessus se produisent après la randomisation mais avant l'administration du médicament, les enquêteurs effectueront une analyse de sensibilité parallèle "par protocole".

Les fournitures de médicaments seront fournies par le promoteur.

Rapports d'expériences indésirables : pendant toute la durée de l'étude, les chercheurs respecteront les bonnes pratiques cliniques et les directives de l'établissement. Les signes vitaux du patient seront surveillés en continu pendant et après l'administration du médicament à l'essai. Un comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) composé de l'infirmière en chef et d'un personnel de soins intensifs senior se réunira mensuellement pour discuter de tout événement grave. Toute incidence d'anaphylaxie ou d'hypotension inexpliquée nécessitant l'initiation de vasopresseurs ou de stimulation cardiaque dans les 5 minutes suivant l'administration du médicament sera signalée et évaluée. Les augmentations du débit du drain thoracique considérées comme cliniquement significatives par l'équipe de soins intensifs seront notées. Chacun de ces événements indésirables déclenchera une analyse par le DSMB. Si le DSMB détermine que le médicament à l'étude peut être à l'origine d'une augmentation des événements indésirables, l'étude sera suspendue jusqu'à ce que le DSMB soit en mesure d'examiner entièrement les événements et de faire une recommandation en consultation avec le Yale Human Investigations Committee. Le représentant local de la recherche Merck sera également informé des événements. Si le comité de surveillance des données et/ou le comité d'examen institutionnel (IRB) estiment que l'étude est dangereuse, l'étude sera interrompue.

Événements de sécurité spécifiques à signaler lors de la préparation du manuscrit : pour la préparation du manuscrit, les taux d'hypotension, d'anaphylaxie et de saignement (c. débit du tube thoracique) seront rapportés et comparés entre les groupes actifs et placebo.