Sugammadex ja lyhentynyt aika ekstubaatioon

Ensisijainen tehokkuustavoite: Osoittaa nopeampi aika ekstubaatioon saapumisen jälkeen sydän- ja rintakehän teho-osastolle potilailla, joilla on CABG ja jotka saavat Sugammadeksia 2 mg/kg lumelääkkeeseen verrattuna.

Hypoteesit: Oletamme, että Sugammadexin käyttö jäljellä olevan neuromuskulaarisen salpauksen kumoamiseen aikuisilla, joille tehdään CABG-, AVR- tai CABG/AVR-yhdistelmäleikkaus sydän- ja rintakehän teho-osastolla, lyhentää merkittävästi ekstubaatioon kuluvaa aikaa.

Pitkittynyt intubaatio sydänleikkauksen jälkeen on edelleen yleinen kliininen haaste, ja siihen liittyy merkittäviä riskejä ja kustannuksia (1-5). Huolimatta American College of Cardiologyn luokan I suosituksesta, jolla tuetaan hoitoa, joka on suunnattu varhaiseen postoperatiiviseen ekstubaatioon pienen tai keskiriskin sepelvaltimon ohitusleikkausten (CABG) jälkeen (6), suurella osalla potilaista on edelleen pitkittynyt kardiotorakaalinen tehohoitojakso. yksikön (CTICU) intubaatio(1). Residuaalinen neuromuskulaarinen salpaus (NMB) on edelleen yksi avaintekijöistä, jotka johtavat pitkittyneeseen intubaatioon sydänleikkauksen jälkeen(7). Se on myös merkittävä tekijä postoperatiivisissa keuhko- ja hengitystiekomplikaatioissa, mukaan lukien hypoksia, ylempien hengitysteiden tukkeuma; ja alentunut happisaturaatio - mikä usein vaatii uudelleenintubaatiota tehohoidon yksiköissä (8-10). Koska muilla hermo-lihakseen vaikuttavilla lääkkeillä kuin Sugammadeksilla on, kun niitä käytetään yhdessä muskariiniasetyylikoliinireseptorin salpaajien kanssa autonomiseen hermostoon ja potilaan hemodynamiikkaan, näitä perinteisiä reversaalilääkkeitä käytetään harvoin postoperatiivisessa sydänleikkauspotilaspopulaatiossa (11). muihin yleisiin kirurgisiin tapauksiin.

Sugammadex, gamma-syklodekstriinilääke, kumoaa nopeasti hermo-lihassalpauksen kapseloimalla ei-depolarisoivat aminosteroidiaineet(12), eikä siihen liity sydän- ja verisuonivaikutuksia, joita tavallisesti havaitaan perinteisillä NMB-reversaalisilla aineilla(13). Se voi myös peruuttaa NMB:n nopeammin ja ennakoitavammin kuin olemassa olevat agentit(14). Sugammadeksin käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu satunnaisesti hypotensiosta(15), anafylaksiasta(16) ja PTT:n pidentymisestä(17). Lisäksi vaikka FDA listaa tällä hetkellä Sugammadexin Rokuronin ja vekuronin aiheuttaman hermo-lihassalpauksen kumoamiseen aikuisilla, joille tehdään leikkaus,(18) sen käyttö sydänleikkauksen jälkeisissä olosuhteissa on rajoitettua tukevien tietojen puutteen vuoksi. Tässä yhteydessä tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata pragmaattisen ja laajasti sovellettavan hoitoreitin tehokkuutta ekstubaatioon kuluvan ajan lyhentämiseksi sydän- ja rintakehän teho-osastolla olevilla potilailla, joille on tehty eristetty CABG, AVR tai CABG/AVR yhdistelmähoito. FDA:n hyväksymä pakkausseloste on tämän hakemuksen liitteenä.

Tutkimussuunnitelma: Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, yhden keskuksen lumekontrolloitu tutkimus.

Osallistujien lukumäärä: 110 osallistujaa, oletettu satunnaistaminen 90 käyttäen 1:1 satunnaistamista aktiivisen aineosan (interventio) ja kontrollihaareiden välillä, ja ne jaetaan satunnaisesti tietokoneella luotua algoritmia käyttäen.

Aiheiden rekrytointi: Koehenkilöt hyväksytään yhteistyössä työskentelevien kirurgien toimistoissa tai ennakkotestauksessa. Koehenkilöt pyritään saamaan suostumukseen ennen leikkauspäivää. Jos potilas lähetetään tai tunnistetaan milloin tahansa näiden käyntien jälkeen, hänelle voidaan antaa suostumus ennen leikkausta.

Anestesiahoito protokollaa kohti: Ilmoittautuneiden potilaiden anestesiahoito jätetään hoitavan anestesiologian tarjoajan harkintaan. Tavanomaisen kliinisen käytäntömme mukaisesti rokuroniumia tai vekuronia käytetään ei-depolarisoivana NMB:nä, ja jos sedaatio on toivottavaa ja tarkoituksenmukaista, potilaat siirretään CTICU:hun intuboituna ja propofoli-infuusiolla ja/tai deksmedetomidiinilla tavanomaisen kliinisen toimintamme mukaisesti. harjoitella.

Kun CTICU saapuu, jatkokelpoisuus määritetään. Jos päätetään jatkaa nopeutettua ekstubaatioreittiä, soveltuvat potilaat satunnaistetaan ja tutkimusapteekkiin otetaan yhteyttä tutkimuslääkkeen saamiseksi. 30 minuuttia teho-osastolle tulon jälkeen propofoli lopetetaan. Precedex-hoitoa voidaan jatkaa kliinisen harkinnan mukaan. Osallistuja satunnaistetaan saamaan joko Sugammadexia tai lumelääkettä. Saadaan laadullinen neljän mittaus. Tutkimuksen ja lumelääkeyhdisteiden antamisen suorittavat CTICU:n sairaanhoitajat, jotka saavat lääkkeet sokeasti osaston tutkimusapteekista. Tutkimuskoordinaattori mittaa neuromuskulaarisen salpauksen tason kiihtyvyysmittarilla ennen ja jälkeen lääkkeen/plasebon annon. Tämä tehdään asettamalla arkki testattavan raajan päälle, jotta kliininen ryhmä pysyy sokeana lääkkeen/plasebon annon tuloksista. Tutkimuslääkkeen toimittaa Merck. Potilaille aloitetaan SIMV 40 % FiO2:lla, hengityksen tilavuudet 8-10 ml/kg ja PEEP 5.

Kymmenen minuutin kuluttua lääkkeen antamisesta, jos potilas pystyy nostamaan päätään ja pysyy hemodynaamisesti vakaana, potilas siirtyy CPAP-hengitystilaan 30 minuutiksi. CPAP-kokeen lopussa vuoroveden tilavuudet, Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) ja ABG arvioidaan. Potilas ekstuboidaan, jos hän ei ole hypoksinen/hyperkarbinen, RSBI<100 ja TV >300 cc. Lopullisen kliinisen päätöksen potilaiden ekstubaatiosta tekee CTICU-tiimi.

Jos potilas ei täytä 30 minuutin CPAP-kriteerejä, teho-osaston tehohoitajalle ilmoitetaan välittömästi. CPAP-vian taustalla oleva syy pyritään korjaamaan kaikin tavoin, ja intensivisti arvioi sopivaksi katsomallaan tavalla uudelleen CPAP:n yrittämistä ja jatkuvaa ohjattua mekaanista ventilaatiota vastaan.

Varovaisesti arvioidaan, että tutkimushenkilöstö satunnaisoi 3 potilasta viikossa, mikä mahdollistaa tiedonkeruun päätökseen vuoden kuluessa tutkimuksen aloittamisesta. Tutkimuslaitoksen tutkijat suorittavat tietojen analysoinnin ja tulosten levittämisen seuraavien 6 kuukauden aikana alla olevan julkaisusuunnitelman mukaisesti.

Tutkimustutkijat ja Yalen lääketieteellisen korkeakoulun anestesiologian laitoksen osaston tilastotieteilijät tekevät tietojen sokkoanalyysit.

Muuttujat/aikakohteet: Ensisijainen tulos on aika ekstubaatioon, joka on kesto saapumisesta teho-osastolle ekstubaatioaikaan. Osallistujien verenpainetta, sykettä ja rintaputken ulostuloa seurataan saapumisesta CTICU:hun ekstubaatioon asti teho-osaston protokollan mukaisesti.

Tilastolliset menetelmät: Lähtötilanteen vertailukelpoisuus. Odotamme, että satunnaistusprosessi tuottaa kohtuullisen vertailukelpoisia ryhmiä. Satunnaistuksen riittävyys arvioidaan kuitenkin vertaamalla demografisten ja kliinisten perusominaisuuksien jakautumista interventioryhmien kesken. Jatkuvien muuttujien vertailukelpoisuutta tarkastellaan graafisesti ja yhteenvetotilastoilla (keskiarvot, mediaanit, kvartiilit jne.). Kategorisia muuttujia tarkastellaan laskemalla frekvenssijakaumia.

Ehdotettu tilastollinen testi/analyysi: Positiivisesti vinoutuneet muuttujat logaritoidaan ennen hypoteesien testaamista. Ensisijaisen tuloksen saamiseksi käytetään kaksipuolista Studentin t-testiä vertaamaan ekstubaatioon kuluvaa aikaa kahden ryhmän välillä. Tarvittaessa kovariaattisäätö tehdään käyttämällä usean lineaarisen regressioanalyysin menetelmää. Keskiarvojen ja 95 %:n luottamusvälien väliset erot arvioidaan kuvaamaan interventioeron suuruutta näiden kahden ryhmän välillä. Osana herkkyysanalyysejä analysoidaan myös aika ekstubaatioon Cox-regressiomallilla. Kategoristen haittatapahtumien vertaamiseksi kahden ryhmän välillä käytetään khin neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä.

Puuttuvat tiedot: Ennaltaehkäisy on ilmeisin ja tehokkain tapa hallita puuttuvien tietojen aiheuttamaa harhaa ja tehon menetystä. Siksi useita strategioita (esim. oikea-aikainen tietojen syöttäminen ja päivittäinen puuttuvien tietojen raportti) määrätään rajoittamaan puuttuvien tietojen todennäköisyyttä tämän tutkimuksen aikana. Tämä protokolla noudattaa aikomus hoitaa -periaatetta, mikä edellyttää kaikkien satunnaistettujen potilaiden seurantaa todellisesta hoidosta riippumatta.

Tehoanalyysi: "Sisäiset" historialliset tietomme (n = 73) osoittivat, että 80. persentiilin ylittävien poikkeamien poissulkemisen jälkeen potilailla, joille tehtiin eristetty CABG, ekstubaatioon kului keskimäärin 8,39 tuntia (SD 2,89). Vaikka odotamme Hawthorne-ilmiön, joka osoittaa lyhentyneen ekstubaatioon kuluvan ajan sekä tämän tutkimuksen aktiivisessa että lumelääkehaarassa, olemme konservatiivisesti päättäneet säilyttää tehon historiallisten tietojen perusteella. Siksi arvioimme, että 45 koehenkilöä ryhmää kohden antaa meille 90 %:n tehon havaita kliinisesti merkityksellinen vaikutuskoko, joka on 2 tunnin ero aktiivisten ja lumelääkeryhmien välillä alfa-arvolla 0,05 käyttämällä kaksipuolista kaksinäytteen t-testiä. Suostumuksen jälkeisen, satunnaistamista edeltävän tutkimuksen keskeyttämisen mahdollistamiseksi pyrimme rekisteröimään yhteensä 110 (90 + 20 = 110) tutkittavaa.

Protokollakohtainen herkkyysanalyysi: Rinnakkain ensisijaisen analyysin kanssa, jos yllä olevia poissulkemisia tapahtuu satunnaistamisen jälkeen, mutta ennen lääkkeen antamista, tutkijat suorittavat rinnakkaisen "protokollakohtaisen" herkkyysanalyysin.

Lääketarvikkeet toimittaa sponsori.

Haitallisten kokemusten raportointi: Tutkijat noudattavat koko tutkimuksen ajan hyvää kliinistä käytäntöä ja laitoksen ohjeita. Potilaan elintoimintoja seurataan jatkuvasti testilääkkeen annon aikana ja sen jälkeen. Tieto- ja turvallisuusseurantalautakunta (DSMB), joka koostuu päähoitajasta ja vanhemmasta tehohoidon henkilökunnasta, kokoontuu kuukausittain keskustelemaan vakavista tapahtumista. Kaikki anafylaksia tai selittämätön hypotensio, joka vaatii paineen tai sydämen tahdistuksen aloittamista 5 minuutin sisällä lääkkeen antamisesta, raportoidaan ja arvioidaan. Tehohoidon tiimin kliinisesti merkittävänä pitämä rintaputken ulostulon lisääntyminen huomioidaan. Mikä tahansa näistä haittatapahtumista käynnistää DSMB:n analyysin. Jos DSMB toteaa, että tutkimuslääke saattaa aiheuttaa haittatapahtumien lisääntymistä, tutkimus keskeytetään, kunnes DSMB pystyy tarkastelemaan tapahtumat kokonaisuudessaan ja antamaan suosituksen Yalen ihmistutkimuskomiteaa kuullen. Tapahtumasta tiedotetaan myös Merckin paikalliselle tutkimusedustajalle. Jos tietojen seurantalautakunta ja/tai institutionaalinen arviointilautakunta (IRB) katsovat, että tutkimus ei ole turvallinen, tutkimus keskeytetään.

Erityiset turvallisuustapahtumat, jotka on raportoitava käsikirjoituksen valmistelun aikana: Käsikirjoituksen valmistelua varten hypotension, anafylaksia ja verenvuodon määrä (esim. Rintaputken lähtö) raportoidaan ja niitä verrataan aktiivisten ja lumelääkeryhmien välillä.